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Tema 11. Acidos carboxílicos y derivados. Estructura y nomenclatura. Reacciones ácido-base. Efecto inductivo y fuerza ácida. Reacciones de los ácidos carboxílicos que conducen a sus derivados. Reactividad relativa de los derivados de los ácidos carboxílicos. Síntesis de cloruros de ácido. Síntesis de anhidridos de ácido. Síntesis de ésteres. Saponificación. Síntesis de amidas. Reducción de ácidos carboxílicos y derivados. Reacción de los ésteres con compuestos organometálicos. α-Halogenación de ácidos carboxílicos. La condensación de Claisen. Alquilación de β-cetoesteres. Síntesis acetilacética. Síntesis con ésteres de ácido malónico.
Acidos carboxílicos y derivados. A los compuestos que contienen el grupo carboxilo (abreviado -COOH o CO 2 H) se les denomina ácidos carboxílicos. El grupo carboxilo es el origen de una serie de compuestos orgánicos entre los que se encuentran los haluros de ácido (RCOCl), los anhidridos de ácido (RCOOCOR), los ésteres (RCOOR´), y las amidas (RCONH 2 ).
Clase Fórmula general
ácido carboxílico
R C
O
OH
cloruro de ácido (^) R C
O
Cl
anhidrido de ácido (^) R C
O O
O C R
éster (^) R C
O
OR´
amida (^) R C
O
R C
O
NH 2
amida N-sustituida (^) R C
O
R C
O
NHR´
amida N,N-disustituida (^) R C
O
R C
O
NR´R¨¨
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Estructura y nomenclatura. El grupo carboxilo, -COOH, es formalmente una combinación de un grupo carbonilo y de un hidroxilo. Algunos ácidos alifáticos se conocen desde hace cientos de años y sus nombres comunes reflejan sus orígenes históricos. El ácido carboxílico más simple, el ácido fórmico, es el causante de la irritación causada por la picadura de las hormigas (del latín formica , hormiga ). El ácido acético se aisló del vinagre, cuyo nombre en latín es acetum (agrio). El ácido propiónico se consideró como el primer ácido graso, y su nombre deriva del griego protos pion (primera grasa). El ácido butírico se obtiene por oxidación del butiraldehído, que se encuentra en la mantequilla (en latín butyrum ). Los ácidos caproico, caprílico y cáprico se encuentran en las secreciones cutáneas de las cabras ( capri en latín). La nomenclatura IUPAC para los ácidos carboxílicos emplea el nombre del alcano que corresponde a la cadena más larga de átomos de carbono, que incluye al ácido carboxílico. La o final de alcanos se sustituye por el sufijo oico , y se antepone la palabra ácido. En la tabla que se da a continuación aparecen los nombres comunes y los nombres IUPAC de los ácidos carboxílicos simples.
nombre IUPAC nombre común Fórmula ácido metanoico ácido fórmico HCOOH
acido etanoico ácido acético CH 3 COOH
ácido propanoico ácido propiónico CH 3 CH 2 COOH
ácido 2-propenoico ácido acrílico CH 2 =CHCOOH
ácido butanoico ácido butírico CH 3 (CH 2 ) 2 COOH
ácido 2-metilpropanoico ácido isobutírico (CH 3 ) 2 CHCOOH
ácido trans -2-butenoico ácido crotónico CH 3 CH=CHCOOH
ácido pentanoico ácido valérico CH 3 (CH 2 ) 3 COOH
ácido 3-metilbutanoico ácido isovalérico (CH 3 ) 2 CHCH 2 COOH
ácido 2,2-dimetilpropanoico ácido piválico (CH 3 ) 3 CCOOH
ácido hexanoico ácido caproico CH 3 (CH 2 ) 4 COOH
ácido octanoico ácido caprílico CH 3 (CH 2 ) 6 COOH
ácido decanoico ácido cáprico CH 3 (CH 2 ) 8 COOH
ácido dodecanoico ácido láurico CH 3 (CH 2 ) 10 COOH
ácido tetradecanoico ácido mirístico CH 3 (CH 2 ) 12 COOH
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Efecto inductivo y fuerza ácida. Un sustituyente que estabilice al ión carboxilato aumenta la disociación y produce un ácido más fuerte. Los átomos electronegativos aumentan la fuerza de un ácido porque su efecto inductivo electrón-atrayente contribuye a deslocalizar la carga negativa del ión carboxilato. Este efecto inductivo puede ser muy grande si están presentes uno o más grupos electrón-atrayentes en el átomo de carbono α. Por ejemplo, el ácido cloroacético (ClCH 2 COOH) tiene un p Ka de 2.86, lo que indica que es un ácido más fuerte que el acético (p Ka =4.74). El ácido dicloroacético (Cl 2 CHCOOH) es todavía más fuerte, con un p Ka de 1.26. El ácido tricloroacético (Cl 3 CCOOH) tiene un p Ka de 0.64, comparable en fuerza a algunos de los ácidos minerales. La magnitud del efecto de un sustituyente depende de su distancia al grupo carboxilo. Los sustituyentes electrón-atrayentes en el carbono α son los más eficaces a la hora de aumentar la fuerza de un ácido. Los sustituyentes más alejados tienen efectos mucho más pequeños sobre la acidez, lo que pone de manifiesto que los efectos inductivos decrecen rápidamente con la distancia.
ácido 4-clorobutanoico p Ka = 4.
CH 2 CH 2 C
O CH CH 2 C Cl CH 3 O H
O CH 3 O H
Cl
p Ka = 4.
ácido 2-clorobutanoico ácido 3-clorobutanoico p Ka = 2.
CH 2 C
Cl
H
C
O CH 3 O H
Cl C
Cl
Cl
C
O O H
p Ka = 0.
ácido dicloroacético ácido tricloroacético p Ka = 1.
Cl C
Cl
H
C
O Cl C O H
H
H
C
O O H
p Ka = 2.
ácido acético ácido cloroacético p Ka = 4.
H C
H
H
C
O O H
Reacciones de los ácidos carboxílicos que conducen a sus derivados En el tema anterior se ha visto que una reacción fundamental del grupo carbonilo de los aldehídos y cetonas es la reacción de adición nucleofílica al doble enlace C=O.
C O
R
R
Nuc
C O
R
R
Nuc H B C O
R
R
Nuc H
Mecanismo general del proceso de adición nucleofílica al grupo carbonilo
+ B
Al contrario que los aldehídos y las cetonas, los ácidos carboxílicos y sus derivados se caracterizan por experimentar reacciones de adición nucleofílica- eliminación. El mecanismo de esta reacción se indica a continuación:
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C O + HL
R
Nuc C O L
R
Nuc
C O
L
R
Nuc
H B
C O
HL
R
Nuc
Mecanismo general del proceso de adición nucleofílica-eliminación
La primera parte del proceso anterior es idéntica a la que tiene lugar sobre el grupo carbonilo de los aldehídos y cetonas. Es en la segunda parte donde difieren ambos mecanismos. El intermedio tetraédrico formado en el ataque del nucleófilo a un grupo carbonilo de aldehído o cetona normalmente acepta un protón para dar lugar al producto de adición estable. Por el contrario, el intermedio tetraédrico formado en la adición del nucleófilo al grupo carbonilo de los ácidos y sus derivados, elimina un grupo saliente, lo que provoca la regeneración del doble enlace carbono-oxígeno y por tanto un producto de sustitución. Los ácidos carboxílicos y sus derivados se comportan mecanísticamente del modo que se acaba de explicar porque contienen buenos grupos salientes, o porque la protonación los convierte en buenos grupos salientes. Por ejemplo, los cloruros de ácido reaccionan eliminando un ión cloruro, que es una base débil y por tanto un buen grupo saliente. La reacción de los cloruros de ácido con el agua es un buen ejemplo de este proceso de adición nucleofílica-eliminación.
Mecanismo de la reacción de los cloruros de ácido con el agua
R
C
O
Cl
O H
H R C
O
Cl
H
H
O R
C
O
H H
O
C
O
O H
HCl
Los aldehídos y cetonas no experimentan el proceso de adición nucleofílica- eliminación. Si un aldehído o una cetona reaccionase mediante un proceso de adición nucleofílica-eliminación, el intermedio tetraédrico debería expulsar un ión hidruro (H-) o un ión alcanuro (R-). Ambos son compuestos muy básicos y por tanto muy malos grupos salientes.
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La estabilización por resonancia también afecta a la reactividad de los derivados de ácido. Por ejemplo, una parte de la estabilización por resonancia de las amidas se pierde cuando el grupo carbonilo resulta atacado por un nucleófilo.
sin estabilización por resonancia
R C
O
NH 2
Nuc
Nuc
estabilización por resonancia de la amida
R
C
O
R NH 2
C
O
NH 2
En los ésteres la estabilización por resonancia es menor que en las amidas porque la estructura resonante que presenta separación de cargas coloca una carga positiva sobre el oxígeno, mientras que en las amidas la estructura resonante con separación de cargas coloca la carga sobre el nitrógeno, que es menos electronegativo que el oxígeno. Este razonamiento también contribuye a explicar la mayor reactividad de los ésteres en comparación con las amidas.
R
C
O
O R´
sin estabilización por resonancia
R C
O
O
Nuc
R´
Nuc
estabilización por resonancia del éster
R
C
O
O R´
La estabilización por resonancia en un anhidrido es semejante a la de un éster, pero el aporte de densidad electrónica del oxígeno se tiene que repartir entre dos grupos carbonilo y por tanto cada grupo carbonilo está menos estabilizado que el grupo carbonilo de un éster, en consecuencia, los anhidridos son más reactivos que los ésteres.
Nuc R
C
O
O
O
R R
C
O
O
O
R R^ C
O O Nuc
C
O R
estabilización por resonancia del anhidrido
R
C
O
O
O
R
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Síntesis de cloruros de ácido. Los cloruros de ácido se preparan mediante la reacción de los ácidos carboxílicos con PCl 5 (un cloruro de ácido del ácido fosfórico), PCl 3 (un cloruro de ácido del ácido fosforoso) o con SOCl 2 (un cloruro de ácido del ácido sulfuroso).
R
C
O
R Cl
C
O
OH
- SOCl 2 +^ SO^2 +^ HCl cloruro de tionilo
tricloruro de fósforo
C
O
OH
R
C
O
Cl
3 H^3 PO^3
R
C
O
R Cl
C
O
OH
- PCl 5 + pentacloruro de fósforo
POCl 3 + HCl
El mecanismo de la reacción de formación de cloruros de ácido con SOCl 2 implica un proceso de adición nucleofílica-eliminación. En primer lugar el ácido carboxílico ataca nucleofílicamente al SOCl 2 generando, después de la expulsión de un ión cloruro, un clorosulfito de acilo protonado. Este intermedio es atacado por el ión cloruro formando finalemente el cloruro de ácido y ClSO 2 H que se descompone para dar HCl y SO 2.
Mecanismo para la formación cloruros de ácido con SOCl 2
R
C
O
O H
S
O
Cl
Cl
R
C
O
O H
S
Cl
Cl
O (^) R
C
O
O H
S
O
Cl Cl
clorosulfito de acilo protonado
1º. ataque nucleofílico del ácido carboxílico
R
C
O
O H
S
O
Cl Cl R
C
O
Cl
O H
S
O
Cl
cloruro de ácido
R
C
O
O H
S
O
Cl
2º. ataque nucleofílico del ión cloruro
Cl
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El mecanismo se inicia con el ataque nucleofílico del ácido carboxílico sobre el cloruro de ácido. El intermedio tetrahédrido generado elimina el ion cloruro y finalmente una reacción ácido-base proporciona el anhidrido neutro y HCl. El HCl se neutraliza mediante reaccíon con la piridina.
Mecanismo para la formación de anhidridos de ácido
R C + HCl
O
R
O
O C
R C
O
H
R
O
O C
R C
O
Cl H
R
O
O C
HO
C
O
R R
C
O
Cl
anhidrido de ácido
N Cl H
N
Los anhidridos de ácido también permiten la obtención de los otros derivados de ácido que están por debajo de ellos en la escala de reactividad, tal y como se muestra a continuación.
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+ R C
O
O-R´R´´NH 2 +
R
C
O
+ O-R´NH 3 +
R
C
O
+ O-NH 4 +
R C
O
+ OH
R
C
O
O
C
O
R
R C
O
OR´
R C
O
NH 2
R
C
O
NHR´
R C
O
NR´R¨¨
R´OH
NH 3
R´NH 2
R´R´´NH
éster
amida
amida N-sustituida
amida N,N-disustituida
Síntesis de ésteres. Los ácidos carboxílicos reaccionan con alcoholes, en presencia de un catalizador ácido, formando ésteres y agua (reacción de esterificación de Fischer).
HA
R C + + H^2 O
O
OH R^
C
O
R´OH OR´
ácido (^) alcohol (^) éster
Las reacciones de esterificación se efectúan bajo catálisis ácida, puesto que en ausencia de ácidos fuertes estas reacciones proceden de forma muy lenta. Si está presente una cantidad catalítica de ácido el equilibrio se alcanza al cabo de unas horas, calentando a reflujo una mezcla del ácido carboxílico y del alcohol. Para desplazar el equilibrio hacia la formación del éster se añade un exceso del ácido carboxílico o del alcohol. También se puede aumentar la proporción de éster en el equilibrio eliminando el agua formada en la reacción.
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El mecanismo se inicia con la protonación del grupo carbonilo del ácido carboxílico, lo que provoca un aumento de la electrofilia de este grupo. A continuación, el metanol ataca al grupo carbonilo protonado para formar un intermedio tetraédrico, que rápidamente, mediante un proceso de intercambio protónico forma un nuevo intermedio tetraédrico que contiene un excelente grupo saliente: el agua. La regeneración del grupo carbonilo provoca la expulsión de agua y la formación del éster protonado. Finalmente, el intercambio protónico con una molécula de agua regenera el catalizador ácido. Si se sigue el mecanismo en la forma directa se tiene el mecanismo para la reacción de esterificación catalizada por ácido. Si se sigue el mecanismo desde el final en forma inversa se tiene el mecanismo de la reacción de hidrólisis, catalizada por ácido, de los ésteres.
+ H 2 O + CH 3 OH
Ph C
O
OCH 3
H 3 O
Ph (^) OH
C
O
éster ácido^ alcohol
Si se desea esterificar un ácido hay que utilizar un exceso de alcohol y, si es posible, eliminar el agua de la reacción. Si se desea hidrolizar un éster hay que emplear un exceso de agua, por ejemplo reflujando el éster en una disolución acuosa de HCl o H 2 SO 4 diluidos. Los ésteres también se pueden sintetizar mediante la reacción de cloruros de ácido o anhidridos de ácido con alcoholes. Como los cloruros de ácido y los anhidridos son mucho más reactivos hacia el proceso de adición nucleofílica-eliminación que los ácidos carboxílicos, la reacción de esterificación tiene lugar de forma rápida y sin la presencia de catalizador ácido. Cuando se emplean cloruros de ácido y anhidridos para las reacciones de esterificación hay que emplear una base, usualmente piridina, para neutralizar el HCl o el ácido carboxílico que se forma en el proceso.
Síntesis de ésteres a partir de cloruros y anhidridos de ácido
OCH 2 CH 3
O
Ph C Ph C
O
Cl + CH^3 CH^2 OH +^ N + N
H
Cl
CH 3
C
O
O
C
O
CH 3 N H
N
CH 3 CH 2 OH (^) OCH 2 CH 3 +
O
CH C
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Saponificación. Los ésteres se pueden hidrolizar no solo en medio ácido, sino también en medio básico. El proceso de hidrólisis básica de los ésteres se denomina saponificación.
CH 3 CH 2 C OCH 3 +^ NaOH
O
O
O
C
CH 3 CH (^2) Na + CH^3 OH
Esta reacción, al contrario que el proceso de esterificación de Fischer, es irreversible. El ion hidróxido ataca al carbonilo del éster formando un intermedio tetrahédrico. Cuando se regenera el grupo carbonilo se produce la eliminación del ión alcóxido y se forma un ácido carboxílico. Una rápida transferencia de protón forma el carboxilato y el alcohol. Este último paso es muy exotérmico y desplaza los dos equilibrios anteriores del proceso de saponificación hacia su terminación, haciendo que el proceso sea irreversible.
Mecanismo del proceso de saponificación de ésteres
CH 3 CH 2 OCH 3
C
O
OH Na
Na
OH OCH 3
O
CH 3 CH 2 C
Na
O
C
CH 3 CH 2 O H
O
C
CH 3 CH (^2) O Na + CH^3 O^ H
El término saponificación proviene del latín saponis que significa jabón. El jabón se fabrica por hidrólisis básica de las grasas, que son ésteres de la glicerina con ácidos carboxílicos de cadena larga (ácidos grasos). Cuando se hidroliza la grasa con NaOH, se obtiene glicerina (propanotriol) y las correspondientes sales sódicas de los ácidos carboxílicos de cadena larga. Estas sales son lo que conocemos como jabón.
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coordenada de reacción
energía
estado de transición
C OCH 3
H
H
H
HO C
H
H H
HO OCH 3
δ− δ− C
H
H
H
HO OCH 3
SN
el enlace con el metóxido está parcialmente roto en el estado de transición
el enlace con el metóxido apenas se ha comenzado a romper en el estado de transición
δ−
δ−
R C
O
OCH 3 OH
El CH 3 O- sale en un paso exotérmico
estado de transición
R C
O
O
R C^ OCH 3 HOCH (^3)
O
OH
R C
O OCH 3 OH OH
R C
O OCH 3
coordenada de reacción
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Los ácidos carboxílicos que contienen un grupo hidroxilo en γ o δ pueden experimentar una reacción de esterificación intramolecular para dar lugar a ésteres cíclicos denominados lactonas. La reacción de lactonización también está catalizada por ácidos.
Mecanismo de la reacción de lactonización
γ-lactona
γ-hidroxiácido
O
O
R
O H
O
R
O H H
O H H
O H
O
R
R
OH
O H OH
R
OH
O H OH
R
OH
O
OH
AH γ^ δ
β
α A
A
A
A
Síntesis de amidas. Las amidas se pueden preparar a partir de cloruros de ácido, de anhidridos de ácido, de ésteres, de ácidos carboxílicos e incluso de sales de ácidos carboxílicos. Todos estos métodos implican la adición nucleofílica de amoniaco o de aminas, seguida de eliminación del correspondiente grupo saliente. La reacción de cloruros de ácido con amoniaco o aminas, para obtener amidas, se lleva a cabo en presencia de un exceso de la amina o del amoniaco a fin de neutralizar el HCl formado en la reacción.
Mecanismo de formación de amidas
amida
NH 4 Cl
NH 3
Cl
O
CH 3 CH 2 C
H
H
H
N
Cl
CH 3 CH 2 C Cl NH 3
O
O
C
CH 3 CH 2
H
H
H
N
O
C
CH 3 CH 2 NH
2
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Mecanismo de reducción de ésteres con LiAlH 4
H Al
H
H
H Li O R´
O C R O R´
O R C H
Li
H
O C R
éster (^) aldehído (^) alcóxido
aldehído
H
O C R H^ Al Li
H
H
H
Li
H
O R C H
alcóxido de la parte de ácido
de la parte de alcohol
de la parte de alcohol
alcóxido
R O
de la parte de ácido
alcóxido
H
O R C H
Li
H
OH R C H
alcohol primario
R OH alcóhol
Reacción de los ésteres con compuestos organometálicos. Los ésteres reaccionan con reactivos de Grignard y con reactivos organolíticos para dar alcoholes terciarios.
Ph C
O
OEt +^2 PhMgBr^ Ph^ C
OMgBr
Ph
Ph
H 3 O
Ph C
OH
Ph
Ph
CH 3 CH 2 C
O
OEt +^2 CH^3 Li^ Ph^ C
OH
CH 3
CH 3
H 3 O
CH 3 CH 2 C
OLi
CH 3
CH 3
La formación de los alcoholes terciarios se explica del siguiente modo. En primer lugar se produce el ataque nucleofílico del reactivo organometálico lo que lleva, después de la eliminación del alcóxido, a una cetona. Este compuesto es atacado por un segundo equivalente del reactivo organometálico para dar lugar a un alcóxido. La hidrólisis de la mezcla de reacción proporciona el alcohol terciario.
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Mecanismo de adición de reactivos de Grignard a ésteres
cetona
R C R´´
O
R¨´
R´´ MgBr R
C
O
R´´
C
O
R´´
R´´ MgBr (^) R C R´´
OR´
O MgBr
R
C
O
OR´
1º. Ataque del reactivo organometálico al éster y formación de una cetona
2º. Ataque de un segundo equivalente de reactivo organometálico a la cetona y formación de un alcóxido
R C R´´
O
R¨´
H 3 O
R C R´´
O H
R¨´
alcohol terciario
3º. Hidrólisis de la mezcla de reacción y formación del alcohol terciario
alcóxido
MgBr
MgBr
α -Halogenación de ácidos carboxílicos. Los ácidos carboxílicos se pueden convertir en α-bromoácidos o α-cloroácidos mediante reacción con fósforo rojo y bromo, o cloro. Esta reacción se conoce con el nombre de reacción de halogenación de Hell-Volhard-Zelinsky y consiste en tratar al ácido carboxílico con una mezcla de fósforo rojo y bromo (o cloro), lo que genera un bromuro de α-bromoacilo (o cloruro de α-cloroácilo), seguida de hidrólisis al α- bromoácido (o del α-cloroácido).
CH 3 CH 2 CH 2 C
O
OH
P, Br 2 CH 3 CH 2 CH
O C
Br
Br
H 2 O CH 3 CH 2 CH
O C
Br
OH
ácido butanoico ácido 2-bromobutanoico
Los ácidos carboxílicos tienen muy poca tendencia a enolizarse y no reaccionan con halógenos ni siquiera en presencia de un catalizador ácido. Sin embargo, los bromuros y los cloruros de ácido son débilmente enólicos y como la mezcla de fósforo y bromo contiene algo de tribromuro de fósforo, parte de ácido carboxílico se convierte
