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Síntesis Orgánica (^) 1
Tema 3 .- Síntesis de aminas. Aminas primarias: Quimioselectividad. Reactivos para el sintón NH 2 -.
Una amina se puede analizar como un compuesto C-X. Una desconexión análoga ya se ha visto en el tema 1 al tratar el análisis de los éteres. A continuación, se indica la retrosíntesis de N-alquil,N-metilamina que conduce a un sintón nitrogenado aniónico y a un sintón carbonado catiónico (el carbocatión metilo).
N
R
H
CH 3
C-N
N CH 3
R
H
Desconexión de una amina
Los equivalentes sintéticos de los dos sintones que surgen en la desconexión podrían ser la propia amina RNH 2 y el yoduro de metilo CH 3 I. La síntesis se debería efectuar por reacción SN2 entre el nucleófilo (la amina) y la especie electrofílica (el yoduro de metilo). El problema de esta síntesis reside en la falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque al yoduro de metilo se formará una amina secundaria, que es más nucleofílica que la amina primaria. La amina secundaria competirá con la amina primaria en el ataque al yoduro de metilo y formará una amina terciaria, que a su vez atacará al CH 3 I y formará una sal de amonio. El resultado de la reacción será una mezcla de aminas y de la sal de amonio sin interés preparativo.
Síntesis:
sal de amonio
CH 3 -I
amina secundaria amina terciaria
R N H
CH 3
R N H 3 C
CH (^3) R N
H 3 C
CH 3
CH 3 I
R CH 3 -I (^) CH 3 -I N H
H
amina primaria
La reacción de N-alquilación de las aminas con haluros de alquilo se puede utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reacción sea menos reactivo que el producto de partida, ya sea por efectos estéricos, electrónicos, o porque la reacción es intramolecular. Los tres casos que se dan a continuación son ejemplos en los que la síntesis de la amina transcurre con éxito debido a la quimioselectividad que provoca el impedimento estérico, la disminución de la densidad electrónica o la reacción intramolecular
Tema 3 (^) 2
a) Quimioselectividad debida al impedimento estérico. La reacción entre la N- t -butil,N-fenilamina y la bromoacetofenona es quimioselectiva debida al efecto estérico que se acumula sobre el átomo de nitrógeno.
O
N
H 3 C CH 3
CH 3
CH 3
N H
O
Br
amina secundaria^ amina terciaria
Este efecto estérico, que afecta al par de electrones solitario del nitrógeno, se aprecia en la conformación de mínima energía de la amina terciaria cuya síntesis se acaba de comentar:
Representación de mímina energía de la amina terciaria
N=azul oscuro Oxígeno=rojo Hidrógeno=azul claro Carbono=gris En rosa el par electrónico solitario del nitrógeno
Como se puede ver en la representación molecular, el par electrónico libre del átomo de nitrógeno está estéricamente bloqueado por la presencia de los grupos voluminosos, como el grupo t- butilo, que se encuentran enlazados al nitrógeno.
Tema 3 (^) 4
Síntesis de aminas mediante métodos reductivos
a) Síntesis de aminas por reducción de amidas. El problema de quimioselectividad que se presenta en la síntesis de aminas se resuelve empleando reactivos electrofílicos que, al contrario que los haluros de alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los electrófilos alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los aldehídos y las cetonas. Cuando una amina reacciona con un cloruro de ácido se obtiene una amida.
amina amida
R 1
O
N
R
O
R N Cl
H
H
Al contrario que una amina, una amida no es nucleofílica en el átomo de nitrógeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo.
estructuras resonantes de una amida
R 1
O
R 1 NHR
O
NHR
Por tanto, la reacción de N-acilación no presenta problemas de quimioselectividad porque, al contrario que la N-alquilación, la N-acilación origina un producto que es menos reactivo que la amina de partida. La amida obtenida en el proceso de N-acilación se reduce con LiAlH 4 para convertirla en amina.:
R N
H
H
R 1
O
O
N H
R
amina primaria amida
Síntesis quimioselectiva de aminas mediante N-acilación/reducción
LiAlH 4
amina secundaria
R 1 N H
R
Síntesis Orgánica (^) 5
Un mecanismo que explica la reducción de amidas a aminas se indica a continuación. Este mecanismo se inicia con la reacción ácido-base entre la amida y el LiAlH 4. Este proceso provoca el desprendimiento de hidrógeno y la formación de AlH 3 y la base conjugada de la amida. El AlH 3 es un ácido de Lewis fuerte y se compleja con uno de los pares electrónicos libres del oxígeno carbonílico. Esta complejación provoca un aumento de la reactividad del doble enlace C=N que es atacado nucleofílicamente por el anión hidruro que libera el LiAlH 4. El intermedio tetrahédrico que resulta de esta reacción regenera el doble enlace C=N con expulsión concomitante de Li 2 AlH 3 O y formación de una imina. que genera la base conjugada de la amida y adición de hidruro al átomo de carbono carbonílico de la sal de amida, va seguida de la pérdida del átomo de oxígeno en forma de óxido de aluminio y de la formación de una imina:
R 1
O
N H
R
amida H^ Al
H
H
H Li
H H (^) +
R 1
H
N Li R
Li R 1
O N R
AlH 3
H
H Al Li H
H H
R 1 Li
O
N R
Al
H H H
R 1
O
N R
Al
H H H Li
AlH 3
O Al
H H H
AlH 3
imina
La imina resultante resulta atacada por el LiAlH 4 y se reduce rápidamente a la amina:
R 1^ amina
H
H N
H
R
R 1
H
N
AlH 3
R
H Al Li H
H H
R 1
H
H N R
AlH 3 Li
AlH 3
Li R 1
H
H N R
AlH 3
Síntesis Orgánica (^) 7
+ R N
H
R 1 R 2 H
O
aldehido o cetona amina
R 1 R 2
N
R 3
imina
H 2
catali.
R 1 R 2
N
R 3
H
H
amina
A continuación se indican ejemplos de síntesis de aminas mediante la aplicación de los métodos acabados de comentar. El primero de ellos es la síntesis de la isopropil(1-metilbutil)amina, cuya retrosíntesis se indica a continuación:
Retrosíntesis de una amina secundaria
N
H IGF (^) N C-N (^) NH 2
isopropil(1-metilbutil)amina
La retrosíntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del tipo IGF (interconversión de grupo funcional). En este paso la amina se interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el enlace C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina secundaria objetivo de la síntesis se convierte en una imina y ésta se desconecta a una amina primaria y a una cetona.
Síntesis
N
H
( o NaBH 3 CN)
H 2 , cat
imina
N
NH 2 O
La amina secundaria anterior también se podría haber analizado del siguiente modo:
Tema 3 (^) 8
N
H IGF N C-N^ O^ + H 2 N
Retrosíntesis alternativa
Según el análisis anterior la síntesis sería:
O H 2 N
N
imina
H 2 , cat
( o NaBH 3 CN)
N
H
En el siguiente esquema se reúnen cuatro desconexiones alternativas que se pueden plantear para la síntesis de otra amina secundaria, la etil(isopentil)amina.
N
H
IGF
N
imina
O H
H 2 N
O H
NH 2
imina
N
IGF
C-N
C-N
IGF N
H
O amida
C-N (^) NH 2 O
amida
N
H
O
C-N
O
Cl (^) H
Tema 3 (^) 10
b) mediante reducción de nitrilos. La hidrogenación del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas primarias. Este es un método muy empleado en síntesis orgánica porque los nitrilos se pueden obtener fácilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo y una sal de cianuro.
SN
R Br + KCN o LiAlH (^4)
H 2 , cat. R C N R CH 2 NH 2
Síntesis de aminas primarias por hidrogenación de nitrilos
nitrilo
c) mediante reducción de azidas. Las aminas primarias también se pueden obtener por reducción de azidas de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reacción SN2 entre haluros de alquilo y azida sódica (NaN 3 ).
amina primaria
R Br
SN 2
Na (^) N N N + NaBr
azida sódica (^) azida de alquilo
N N N R
N N N R
H 2 , cat.
o LiAlH 4
H 2 N R
Síntesis de aminas primarias mediante la reducción de azidas de alquilo
Síntesis Orgánica (^) 11
Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos
a) síntesis de Gabriel de aminas primarias. Reactivos para el sintón NH 2 - La desconexión de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos sintones, uno de los cuales es el anión amiduro (NH 2 - ).
R
C-N
R N
H
H
amina primaria
N
H
H
anión amiduro
Desconexión directa de una amina primaria
El anión amiduro tiene existencia real en forma de sales metálicas, como en el NaNH 2 (amiduro sódico). Sin embargo, el anión amiduro no se emplea como equivalente sintético en la síntesis de aminas por dos motivos. Uno de ellos es el ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro inconveniente del anión amiduro es su elevada basicidad que le hace participar muy a menudo en reacciones de eliminación E2 y no en reacciones SN2. La síntesis de Gabriel es una metodología empleada en la síntesis de aminas primarias que emplea la ftalimida sódica o potásica como equivalente sintético del anión amiduro. Este anión se genera fácilmente por reacción de la ftalimida con hidróxido sódico o potásico. El anión ftalimida se hace reaccionar con un haluro de alquilo en una reacción SN2. El producto de la reacción es una N-alquilftalimida. La reacción se para en el proceso de monoalquilación porque la N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleofílica y no puede atacar a un segundo equivalente de haluro de alquilo.
Síntesis de Gabriel de aminas primarias
ftalimida ftalimida potásica
N K (^) + H 2 O
O
O
N + KOH
O
O
H
1º. Formación de la ftalimida potásica
Síntesis Orgánica (^) 13
azaenol de la amida (^) amida
R 1
R 3
R 2 N C CH 3
O
H
R 1
R 3
R 2 N C CH 3
O
H R 1
R 3
R 2 N C CH 3
O
H (^) H O
H
H
R 1
R 3
R 2 N C CH 3
R 1
R 3
N C CH 3 R 2 N C CH 3
R 1
R 3
R 2
R 1
R 3
R 2 O
H
H
O
R 1
R 3
R 2
H
H
OH +^ H
R 1
R 3
R 2
N
R 1
R 3
R 2 H
O
CH 3
azaenol de la amida
Mecanismo de la reacción de Ritter
La amina se obtiene finalmente por hidrólisis de la amida formada en la reacción de Ritter:
NH 2 + CH 3 COONa
R 1
R 3
R 2
amina
amida
N
R 1
R 3
R 2 H
O
CH 3
