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RYALTRIS
(Spray nasal de Clorhidrato de Olopatadina y
furoato de mometasona 665 mcg / 25 mcg)
Módulo 3 Calidad
3.2.P Medicamento
3.2.P.3 Fabricación
3.2.P.3.3 Descripción de procesos de fabricación y
controles de procesos
El proceso de fabricación se describe en forma de:
1. Diagrama de flujo del proceso
2. descripción narrativa de los pasos involucrados en el proceso de fabricación.
3. Descripción de los controles en proceso
4. Lista de equipos utilizados durante la fabricación
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3.2.P.3.3 Descripción de procesos de fabricación y
controles de procesos
1. Diagrama de flujo del proceso:
Adjunto.
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RYALTRIS, Glenmark, Spray, Medido
Figura 2: Diagrama del proceso de embalaje
IPC = control (es) en proceso
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2. Una descripción narrativa de los pasos involucrados en el proceso de fabricación: El agua para inyección (WFI), que se ha filtrado a través de un filtro de fluoruro de polivinilideno (PVDF) de 0,2 μm, se dispensa en un recipiente de fabricación de 1000 ml y se deja enfriar a 25 ° C - 30 ° C. Este WFI se utiliza para preparar el medicamento como se describe en los pasos a continuación. La temperatura ambiente durante la fabricación del producto se mantiene a no más de 25 ° C. 1) Preparación de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (Avicel RC591NF) y suspensión de carboximetilcelulosa sódica (Cekol 2000P) Fase- (Pasos 1- 3)
- El WFI filtrado (80,0 kg) se transfiere a un recipiente de acero inoxidable (SS) de 150 l. Se añade lentamente carboximetilcelulosa sódica (Cekol 2000P) (3125.000 g) al WFI con homogeneización (2600 - 2800 rpm) hasta obtener una gelatina homogénea y sin grumos (control visual). El homogeneizador se enjuaga con 2,0 kg adicionales de WFI y el enjuague se añade al gel en el recipiente SS de 150 L. Este volumen se deja a un lado durante al menos 1,5 horas.
- Se tamiza celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (Avicel RC591NF) (7. kg) a través de un tamiz de 40 # SS y se dispersa en 220,0 kg de WFI filtrado (de arriba) en un recipiente de 300 L. La celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (Avicel RC591NF) se homogeneiza en tres ciclos para permitir que se hidrate: 1) a 2600 - 2800 rpm durante 20 a 30 minutos, 2) a 1800 - 2000 rpm durante 20-30 minutos, y 3) a 1000-1200 rpm durante 20-30 minutos. La suspensión resultante debe ser homogénea y sin grumos.
- La velocidad del homogeneizador en el recipiente de 300 L se aumenta a 2600 - 2800 rpm y la gelatina de carboximetilcelulosa sódica del Paso 1 se agrega a la suspensión de Avicel preparada en el Paso 2. El recipiente de 150 L del Paso 1 se enjuaga con 5 L de WFI y el enjuague se agrega al recipiente de 300 L. La suspensión a granel de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (Avicel RC591NF) y carboximetilcelulosa sódica se homogeneiza a 2600-2800 rpm durante 40-60 minutos hasta que se obtiene una suspensión uniforme sin grumos. Este material se transfiere a un recipiente de fabricación en el paso 5.
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3.2.P.3.3 Descripción de procesos de fabricación y
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2. Descripción narrativa de los pasos involucrados en el proceso de fabricación: La solución de clorhidrato de olopatadina se homogeneiza en el recipiente de 1000 L a 2400
- 2600 rpm durante al menos 45 minutos. La solución resultante debe ser homogénea y libre de grumos. 3) Preparación de la fase de furoato de mometasona monohidratado (Pasos 6 y 7)
- El WFI filtrado (12,5 kg) se transfiere a un recipiente SS de 25 L usando presión de aire comprimido (0,5 - 2,5 kg / cm2) y se enfría a 40ºC a 50ºC. Se agrega polisorbato 80 (62. g) al agua en el recipiente de 25 L con homogeneización continua (200 - 400 rpm). WFI (2, kg, extraído de los 12,5 kg iniciales añadidos al recipiente de 25 L) se utiliza para enjuagar el recipiente que contenía el Polisorbato 80, y el enjuague se agrega al recipiente de SS de 25 L con agitación (200 - 400 rpm).. La solución resultante debe ser clara. La cantidad nominal de Furoato de Mometasona Monohidrato API que se utilizará en cada lote de este producto es de 156,25 g. Esto se ajusta para cada lote de este producto según el resultado de la prueba de ensayo para el API de monohidrato de furoato de mometasona para obtener la afirmación de la etiqueta de 0,25 mg / g. La cantidad calculada de Furoato de Mometasona Monohidrato se agrega lentamente al recipiente de fabricación de 25 L, con homogeneización continua (800 - 1200 rpm). La bolsa de polietileno en la que se midió el API de monohidrato de furoato de mometasona se enjuaga con 2,5 kg de polisorbato 80 (del recipiente de 25 l) y el enjuague se añade al recipiente de 25 l. La solución se homogeneiza a 600 - 1000 rpm durante 20-30 minutos hasta que se obtiene una suspensión uniforme y homogénea.
- La suspensión de furoato de mometasona monohidratado se agrega a la solución de clorhidrato de olopatadina en el recipiente de fabricación de 1000 l (paso 5) con homogeneización continua (2600 - 2800 rpm) y agitación constante (275 - 375 rpm). El recipiente de 25 L se enjuaga con 2,5 kg de WFI y el enjuague se añade al recipiente de fabricación de 1000 L. La suspensión espesa a granel se mezcla como antes durante al menos 30 minutos; se consigue una lechada uniforme y homogénea.
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**2. Descripción narrativa de los pasos involucrados en el proceso de fabricación:
- Preparación de solución de cloruro de benzalconio, 50% - (Paso 8)**
- Se transfiere WFI filtrado (84,00 kg) a un recipiente de fabricación de 200 L, con agitación a 200 - 300 rpm, y se enfría a 25ºC a 30ºC. La cantidad nominal de solución de cloruro de benzalconio al 50% a utilizar en cada lote de este producto es 250,00 g. Esto se ajusta en función del resultado de la prueba para el ensayo de cada lote de cloruro de benzalconio, para lograr una concentración final de 0,4 mg / g. La cantidad calculada de solución de cloruro de benzalconio al 50% se agrega al WFI con agitación continua (200 - 300 rpm). Se usa WFI (2,5 kg) para enjuagar el recipiente que contenía la solución de cloruro de benzalconio al 50% y el enjuague se agrega al recipiente de 200 L con agitación continua (200 - 300 rpm). La solución resultante debe ser clara. 5) Mezcla de solución de cloruro de benzalconio con celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (Avicel RC591NF) y suspensión de carboximetilcelulosa sódica (Cekol 2000P) fase + fase de olopatadina + fase de mometasona (paso 9)
- La solución de cloruro de benzalconio (Paso 8) se transfiere lentamente al recipiente de fabricación de 1000 L (Paso 7) usando una bomba peristáltica en constante homogeneización (2600 - 2800 rpm) y agitando (275 - 375 rpm) y la suspensión se mezcla durante 40 - 60 minutos. El recipiente de fabricación de 200 L del Paso 8 se enjuaga con WFI (3,0 kg) y el enjuague se agrega al recipiente de 1000 L y la masa se mezcla durante un mínimo de 10 minutos con homogeneización constante (2600 - 2800 rpm) y agitación (275 - 375 rpm). La suspensión resultante debe ser uniforme, homogénea y libre de grumos.
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2. Descripción narrativa de los pasos involucrados en el proceso de fabricación:
Una vez que se han transferido aproximadamente 200 L de suspensión al tanque de retención, se
detiene la agitación y homogeneización del recipiente de fabricación de 1000 L y se mide el peso de
la Suspensión final a granel.
Después de la filtración, se enjuaga el tamiz 150 #SS y se comprueba la integridad del tamiz.
13. La suspensión final a granel se agita durante un mínimo de 30 minutos a 100-375 rpm en el
recipiente de retención, luego se extraen muestras de la suspensión final a granel para pruebas de
productos semiacabados, muestras de control de calidad, muestras de validación, etc. mientras se
continua agitando. Se calcula el rendimiento porcentual (%) del material restante.
La suspensión final a granel se mantiene a no más de 25 ° C con agitación a 100 - 375 rpm durante al
menos 30 minutos. Según el estudio del tiempo de retención, la suspensión final a granel se llenará
en botellas dentro de las 24 horas posteriores a la finalización de la filtración.
9) Llenado de RYALTRIS-
(Pasos 14 y 15)
14. Se inicia la agitación del recipiente de retención de 1000L a 275 - 375 rpm al menos 45 minutos
antes de que se inicie la operación de transferencia. La suspensión final a granel (paso 13) se
transfiere a un tanque de flotación de 150 L utilizando aire comprimido filtrado (0,5 - 3,0 kg / cm2). La
agitación (30-225 rpm) en el tanque de flotación se inicia después de que se hayan transferido
aproximadamente 10,0 kg de la suspensión final a granel. Se continúa agitando hasta que se
completa la actividad de llenado. La suspensión a granel se transfiere desde el tanque de flotación de
150 L a la unidad de llenado nasal a través de un tamiz de 60 # SS.
Las operaciones de formulación y llenado se realizan en el área de fabricación de aerosoles nasales
de las instalaciones de Glenmark en Baddi. Antes de que se inicien las operaciones, el personal de
Glenmark realiza una limpieza de línea de las áreas de fabricación, lo que garantiza que se hayan
limpiado todos los equipos y accesorios necesarios y se hayan eliminado los materiales del
procesamiento anterior. Las condiciones ambientales (es decir, temperatura: No más de 25 ° C,
presión de aire diferencial del área de cuarentena nasal: 5-15 pascales) del área de llenado nasal y el
área de limpieza por chorro de aire se monitorean antes de que se inicien las operaciones.
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2. Descripción narrativa de los pasos involucrados en el proceso de fabricación:
La máquina de limpieza por chorro de aire, la máquina de llenado de cuatro cabezales y la unidad de
llenado nasal se configuran de acuerdo con los respectivos SOP de Glenmark. Los pesos de llenado
se establecen según la presentación de RYALTRIS, como se muestra en la siguiente tabla:
Pesos de llenado de RYALTRIS:
Presentación Configuración de la máquina
(objetivo)
Límite
240 MD 29.5 g 29.0-30.0 g
120 MD 18.5 g 18.0-19.0 g
56 MD 9.5 g 9.0-10.0 g
Las botellas se inspeccionan visualmente en busca de defectos físicos antes de colocarlas
manualmente en una mesa giratoria, que se alimenta automáticamente a una cinta transportadora
que transporta las botellas hasta las operaciones de llenado y envasado. Las botellas se limpian con
una máquina de limpieza por chorro de aire para garantizar que no haya ningún material extraño (por
ejemplo, partículas, fibras, etc.). Antes del llenado, se pesan diez (10) botellas vacías y se determina
el peso promedio. El llenado se realiza mediante la máquina llenadora automática de cuatro
cabezales (National Pharma). La formulación de RYALTRIS se envasa en frascos de HDPE de 20 ml
(120 MD y 56 MD) o 30 ml (240 MD). Los pesos de las botellas llenas de cada uno de los cuatro
cabezales de llenado se verifican para asegurarse de que estén dentro de los límites de peso de
llenado apropiados, antes de que se inicie la operación de llenado.
Las actividades de envasado se realizan utilizando una línea de envasado de unidades de
pulverización nasal (Snowbell Machines), que coloca automáticamente la bomba y engarza la bomba,
después de lo cual las botellas engarzadas y llenas pasan por una báscula de control giratoria en
línea y se rechazan las botellas no satisfactorias. Posteriormente, el actuador nasal y el tapón se
colocan en cada botella y posteriormente se inspecciona su presencia.
La engarzadora automática de ocho cabezales tiene un diseño giratorio y utiliza un sistema basado
en resortes para proporcionar una fuerza de compresión constante hacia abajo sobre la bomba
durante el engarzado. El diámetro de engarzado es fijo, mientras que la altura de engarzado se ajusta
durante la configuración de la máquina y permanece inalterada durante la operación de llenado.
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controles de procesos
3. Descripción de los controles en proceso
Los controles en proceso (IPC) se han establecido para garantizar que los parámetros del proceso
que impactan en los Atributos Críticos de Calidad del Producto Farmacéutico se controlen
adecuadamente.
Los controles en proceso detallados (IPC) se adjuntan a continuación:
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240 Dosis Medidas
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PRUEBAS DE CONTROL EN PROCESO Spray nasal de clorhidrato de olopatadina y furoato de mometasona (665/25 mcg) Página 2 de 7 No. S Pruebas de control en proceso Límite de aceptación Método de prueba Frecuencia de las pruebas Cantidad de Muestra 6 Preparación de suspensión Avicel RC591 con WFI Suspensión uniforme, homogénea y sin grumos Verificación física según el registro de producción de lotes Durante el proceso de fabricación No Aplica 7 Preparación de Avicel RC591 y carboximetilcelulosa sódica con WFI Suspensión uniforme, homogénea y sin grumos Verificación física según el registro de producción de lotes Durante el proceso de fabricación No Aplica 8 Preparación de la fase Buffer (Fosfato de sodio dibásico heptahidratado
- Cloruro de sodio + Edetato de disodio) Solución clara Verificación física según el registro de producción de lotes Durante el proceso de fabricación No Aplica 9 Adición de clorhidrato de oloptadina al Sr. no. 8 (fase Buffer) y ajuste de pH Solución transparente pH = 2.8 a 3. Verificación física según el registro de producción de lotes Durante el proceso de fabricación No Aplica 10 Adición del Sr. no. 9 (clorhidrato de oloptadina + fase Buffer) a Sr. No. 7 (Avicel RC591 y carboximetilcelulosa sódica con WFI) Suspensión uniforme y homogénea sin grumos Verificación física según el registro de producción de lotes Durante el proceso de fabricación No Aplica 11 Preparación de polisorbato 80 (polisorbato 80 + WFI) Solución clara Verificación física según el registro de producción de lotes Durante el proceso de fabricación No Aplica 12 Preparación de la suspensión del fármaco (polisorbato 80 + WFI + furoato de mometasona monohidrato) Suspensión / Lechada uniforme, homogénea y libre de grumos Verificación física según el registro de producción de lotes Durante el proceso de fabricación No Aplica 13 Mezcla de suspensión de fármaco (Sr. No. 12) y fase de suspensión de Avicel RC591 y carboximetilcelulosa sódica con fase WFI (Sr. No. 7). Suspensión uniforme y homogénea sin grumos Verificación física según el registro de producción de lotes Durante el proceso de fabricación No Aplica
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PRUEBAS DE CONTROL EN PROCESO Spray nasal de clorhidrato de olopatadina y furoato de mometasona (665/25 mcg) Página 3 de 7 No. S Pruebas de control en proceso Límite de aceptación Método de prueba Frecuencia de las pruebas Cantidad de Muestra 14 Preparación de la fase conservante (Cloruro de benzalconio
- WFI) Solución clara Verificación física según el registro de producción de lotes Durante el proceso de fabricación No Aplica 15 Mezcla de cloruro de benzalconio (Sr. No. 14) y fase de suspensión de polímero de AvicelRC591 y carboximetilcelulosa sódica con fase WFI (Sr. No. 7) Suspensión uniforme y homogénea sin grumos Verificación física según el registro de producción de lotes Durante el proceso de fabricación No Aplica 16 Filtración Filtración con tamiz de malla 150 Verificación física según el registro de producción de lotes Durante el proceso de fabricación No Aplica 17 PH a granel 3.50-3.90 Verificación física según el registro de producción de lotes Durante el proceso de fabricación No Aplica Limpieza por chorro de aire, Llenado y prensado 18 Aclaramiento de línea antes de la limpieza y el llenado con chorro de aire Según Registro del lote. Según el registro del lote No Aplica No Aplica 19 Monitoreo de temperatura de limpieza con chorro de aire, área de cuarentena nasal y área de llenado nasal Temperatura - No más de 25 ° C Verificación física Al inicio de la actividad, después de cada 1 hora y al final de la actividad por Producción y al inicio de la actividad, después de cada 2 horas y final de la actividad por lPQA. No Aplica
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PRUEBAS DE CONTROL EN PROCESO Spray nasal de clorhidrato de olopatadina y furoato de mometasona (665/25 mcg) Página 5 de 7 No. S Pruebas de control en proceso Límite de aceptación Método de prueba Frecuencia de las pruebas Cantidad de Muestra 24 Prueba de desafío para unidad de llenado nasal Funcionamiento sin bomba, botella rechazada: se rechazará la botella sin bomba. Funcionamiento sin actuador sin dispensación de tapa: la tapa no debe dispensarse sin la botella del actuador y la botella debe ser rechazada. Funcionamiento sin tapón, botella rechazada: la botella sin tapón deberá ser rechazada Interno y como se enlista en el registro de lote. Al inicio de la actividad, después de cada hora, cualquier interrupción de la actividad, corte de energía, cualquier avería y al final de la actividad por producción y al inicio de la actividad y al final de la actividad por IPQA. No aplica 25 Calidad de prensado y prueba de fugas en botellas llenas Aspecto, uniformidad: no se deben observar daños en la bomba o la botella. Estanqueidad de engarzado / rotación de la bomba: la bomba no debe girar después de engarzarse en la botella Prueba de fugas: no debe haber fugas de ninguna botella Interno y como se enlista en el registro de lote. Al inicio de la actividad, después de cada 1 hora, cualquier interrupción de la actividad, corte de energía, cualquier interrupción y fin de la actividad por Producción y al inicio de la actividad, cada 2 horas, cualquier interrupción de la actividad, corte de energía, cualquier interrupción y fin de la actividad por IPQA. Calidad de prensado y prueba de fugas en botellas llenas: 16 botellas consecutivas después del prensado 26 Colocación del actuador, colocación de la tapa y No. de pulverización Calidad de la colocación del actuador: la colocación del actuador debe ser uniforme en todos los lados; El actuador debe colocarse correctamente en la punta de la bomba y no estar suelto. Colocación de la tapa y fugas: la tapa debe estar presente en la botella y no debe haber ninguna fuga del actuador. No. De spray-NLT 240 atomizaciones. Interno y como se enlista en el registro de lote. Al inicio de la actividad, después de cada 1 hora, cualquier interrupción de la actividad, corte de energía, cualquier interrupción y fin de la actividad por Producción y al inicio de la actividad, cada 2 horas, cualquier interrupción de la actividad, corte de energía, cualquier interrupción y fin de la actividad por IPQA. Colocación del actuador, colocación de la tapa y fugas: 12 botellas consecutivas No. de botella de spray-
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PRUEBAS DE CONTROL EN PROCESO Spray nasal de clorhidrato de olopatadina y furoato de mometasona (665/25 mcg) Página 6 de 7 No. S Pruebas de control en proceso Límite de aceptación Método de prueba Frecuencia de las pruebas Cantidad de Muestra Embalaje 27 Aclaramiento de línea antes del embalaje Según registro de lote Interno y según el registro de lote No aplica No aplica 28 Comprobaciones de control en proceso de la cámara Empaque I Desafío de la máquina de etiquetado para botella sin etiqueta: la botella etiquetada debe pasar y la botella sin etiqueta debe ser rechazada. Interno y según el registro del lote. En las comprobaciones de control de proceso de la cámara Pack I
- Al inicio del lote, después de cualquier interrupción, cualquier avería, después de un corte de energía, después de cada cambio de rollo, al final de la actividad, al inicio de la actividad y al final del lote. Comprobaciones de control en proceso de la etiqueta de la cámara -1 del Pack I. 29 Desafío de la máquina de etiquetado para botellas sin etiqueta Desafío de la máquina de etiquetado para botella sin etiqueta: la botella etiquetada debe pasar y la botella sin etiqueta debe ser rechazada. Interno y según el registro del lote. Desafío de la máquina etiquetadora para botella sin etiqueta- Al inicio del lote, después de un corte de energía, después de cualquier interrupción, cualquier avería, al final de la actividad, al inicio de la actividad, al final del lote y después de cada 1 hora por Producción y Al inicio del lote, después de un corte de energía, después de cualquier interrupción, cualquier avería, al final de la actividad, al inicio de la actividad, al final del lote y después de cada 2 horas por IPQA. Desafío de la etiquetadora para botella sin etiqueta
- 1 botella 30 Etiquetado de botellas Sobreimpresión de etiquetas: la sobreimpresión de etiquetas debe ser legible y correcta. Calidad de la etiqueta: no debe haber ninguna etiqueta cruzada ni arrugada en la botella. Interno y según el registro del lote. Etiquetado de botellas- Al inicio de la actividad, después de cada 1 hora, cualquier interrupción de la actividad, corte de energía, cualquier interrupción y final de la actividad por Producción y al inicio de la actividad, después de cada 2 horas, cualquier interrupción de la actividad, energía falla, cualquier avería y fin de la actividad por parte de IPQA. Calidad de sobreimpresión de etiquetas y calidad de etiquetas: 5 botellas.
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