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ADAPTACIÓN, LESIÓN Y MUERTE CELULAR
La patología es el estudio de las causas estructurales y funcionales de las enfermedades humanas. Conocer como se comporta la célula ante una lesión. Las células se encuentran en un medio homeostático (equilibrio). Un equilibrio entre las demandas fisiológicas y los límites impuestos por la estructura y la capacidad metabólica de la célula. Lesión irreversible = Muerte celular. Etiología: origen de la enfermedad. Patogenia: pasos que ocurren durante el desarrollo de la enfermedad. Las consecuencias funcionales de los cambios morfológicos (manifestación clínica). Hay 3 tipos grandes de células: Lábiles : siempre están en división (epidermis, epitelios, endometrio) Estables : reciben estímulo para dividirse (hepáticas, en las cicatrices, dermis) Permanente :(sistema nervioso y musculo cardiaco) ADAPTACIÓN La adaptación se produce cuando factores estresantes fisiológicos o patológicos inducen un estado nuevo que cambia la célula, pero, por otro lado, conserva su viabilidad en presencia de estímulos exógenos. Como se acomoda la célula ante nuevas circunstancias. Dependiendo del origen del cambio del medio la célula se adapta para mejorar o para morir. TIPOS DE ADAPTACIÓN: Hiperplasia: Aumento en el número de células con frecuencia originada por hormonas y otros factores de crecimiento. Solo se da en células que se pueden dividir Fisiológica: Hormonal (aumento de tamaño de las mamas en la pubertad o en el embarazo) o compensadora (el hígado tiene una gran capacidad regenerativa por lo cual es posible realizar hepatectomias, es decir, donar la mitad del hígado a un familiar. También cuando hay hemorragias, la medula ósea aumenta en numero para sintetizar eritrocitos). Patológica: Endometrio (se engruesa por un estimulo hormonal de los estrógenos, con el tiempo puede generar neoplasia) y próstata. Infecciones virales (como el VPH que genera crecimiento del epitelio y formación de verrugas). Disminuye al cesar el estimulo, pero puede llegar a ser neoplasia si no cesa el estimulo La neoplasia es autónoma e irreversible, la hiperplasia es controlada por el estimulo porque si se quita el estimulo el tejido vuelve a la normalidad. Hipertrofia: Aumento del tamaño de la célula y genera también aumento del tamaño del órgano completo. Por estimulo endocrino, por aumento de la carga del trabajo, puede ser patológica o fisiológica y por la mayor síntesis de proteinas musculares. Fisiológica : En deportistas (como los pesistas) que tienen una masa muscular muy grande por la cantidad de fuerza que emplean. Fisiológica del corazón: En deportistas de alto rendimiento (como los corredores o nadadores) que necesitan que el corazón bombee mas para que oxigene rápidamente los tejidos. Hipertrofia simétrica: Aumento de longitud y espesor.
Hipertrofia concéntrica: aumento del espesor de la pared ventricular (aumento sostenido de la poscarga) ic diastólica: no hay llenado ventricular Hipertrofia excéntrica: aumento de la longitud de la pared ventricular con disminución del espesor (ppal/e isquémicas, inflamatorias, toxinas, metabólicas) ic sistólica: hay contracción débil. La Ubiquitina sirve para eliminar proteínas, ya que marca las proteínas y luego las lleva hacia el proteosoma. En la hipertensión arterial encontraremos hipertrofia ya que hay una mayor resistencia vascular, generando más presión y que el musculo cardiaco tenga que trabajar más. En la estenosis valvular también se generará una hipertrofia Se puede observar hiperplasia e hipertrofia en la glándula mamaria en lactancia, en el útero en el embarazo, en el hipertiroidismo hay algo de hipertrofia, pero predomina la hiperplasia. La hipertrofia cardiaca es un riesgo para desarrollar insuficiencia cardiaca. En la hipertrofia cardiaca se trata de mantener el flujo sanguíneo a todo el organismo, pero hay una disminución del flujo sanguíneo. Hipertrofia miocárdica En el corazón el aumento de la carga de trabajo va a estimular algunas hormonas agonistas y factores de crecimiento, ellos estimularan los receptores para aumentar la transducción de señales. Se estimulara entonces el núcleo para producir una serie de factores de transcripción los cuales darán lugar a determinadas acciones; en la célula que no se puede dividir se activaran unos genes que solo están presentes en la vida embrionaria/fetal, se aumentaran las proteínas contráctiles y se producirán factores de crecimiento que harán estimulación autocrina a la célula para repetir el ciclo. ** ANF (Factor Natriurético Auricular): Aumenta la excreción de sodio para que a su vez se excrete agua, disminuye la volemia y con ello la carga cardiaca. Atrofia: Atrofia, disminución del tamaño de las celulas que reduce también el tamaño total del órgano. Se debe a falta de uso o menor aporte de nutrientes, y se asocia a reducción de la síntesis de constituyentes celulares y/o a mayor descomposición de orgánulos celulares. Hay: Disminución en la síntesis de proteínas (ubiquitina-proteasoma): La célula necesita disminuir las proteínas ya que hay menos espacio, la degradación se da en el proteasoma. Se ven Vacuolas autofagicas: Son las que fagocitan las organelas celulares que no son tan indispensables. Lo que no se puede degradar, se acumula como pigmento de lipofucsina. En ocasiones hay muerte celular por apoptosis. Tipos: Fisiológica: En la embriogénesis y en la menopausia por disminución del estímulo endocrino. Patológica: Por de su uso (inmovilidad por discapacidad o enyesamiento). Por denervación (polio mielitis, seccionamiento de un nervio). Por reducción de la irrigación (aterosclerosis). Por nutrición inadecuada (desnutrición sin edema). Por disminución del estímulo endocrino (en el embarazo). Por presión (tumores). ( un vaso tapado da lesión celular no adaptación, un vaso estenotico puede dar adaptación. ) Metaplasia: Cambio de un epitelio maduro por otro epitelio maduro muchas veces por inflamación crónica. Ejemplo: En los pulmones de los fumadores, en esófago de barret (por un reflujo gastroesofágico el epitelio escamoso se erosiona y cambia a epitelio cilíndrico con células caliciformes que resisten más el reflujo). Otra Metaplasia escamosa ocurre en el endocervix por una cervicitis crónica. La metaplasia en signo es tan grave, el problema es que puede progresar a displasia en el bronquio, exocervix, en el esófago, etc. La metaplasia ósea es evidente en una enfermedad llamada miositis osificante en la cual una fractura hace que comiencen a crecer mucho los fibroblastos y se deposite hueso, condrocitos, fibroblastos. Recordar: Todos los cambios adaptativos son reversibles si el estímulo cesa.
HIPOXIA: es la más común de las causas de lesión celular. Afecta a la respiración aeróbica y, por tanto, a la capacidad de generar trifosfato de adenosina (ATP). La muerte se produce debido a: • Isquemia (pérdida de irrigación sanguínea). • Oxigenación inadecuada (p. ej., insuficiencia cardiorrespiratoria). • Pérdida de la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre (p. ej., anemia, intoxicación por monóxido de carbono). El paciente puede presentar una muerte celular repentina y es deber de nosotros saber qué cambios celular hay, por ejemplo, el paciente tener una muerte súbita de origen cardiaco que puede ser por muchas causas y una de las más comunes en el infarto de miocardio. Inicialmente, las alteraciones celulares son bioquímicas (1) y luego habrá cambios microscópicos (2) y finalmente habrá cambios macroscópicos (3). Los hallazgos macroscópicos se ven 8 o 12 horas después de la muerte. Muerte súbita= muerte que sucede una hora o menos después de iniciados los síntomas. TIPOS DE LESIÓN La lesión celular depende del tipo de estímulo. La lesión celular puede ser: Lesión celular reversible:: daño que cesa,se da una adaptación celular y se da cuando el daño es crónico y no es tan severo. Hay edema, tumefacción celular, cambio a graso, etc. Lesión celular irreversible: daño severo que puede ser necrosis o apoptosis, es la misma muerte celular. Lesión reversible -Las membranas citoplasmática y mitocondrial están intactas -Edema o hinchazón -Mitocondrias más grandes -R.E edematizado y por tanto hay desprendimiento de proteínas. -Pérdida de ribosomas -Rotura lisosomal -Hay formación de vesículas en la membrana citoplasmática. -Cúmulos de lípidos o depósitos de grasa (esteatosis). -Figuras de mielina. -Condensación nuclear. -Si el daño es reversible puede ocurrir que:
- Un grupo de células ya están muertas
- No hay células muertas o se pueden recuperar El ejemplo clásico se da entre el ‘’infarto de miocardio y la angina de pecho’’, ya que tienen un proceso fisiopatológico idéntico, ya que en ambos se da obstrucción de la arteria coronaria ( disminución del ATP, disminución del pH entre otros) Angina de pecho: lesión celular reversible Infarto de miocardio: lesión celular irreversible Lesión celular REVERSIBLE. Se daña la función celular. Se genera edema celular (puede llegar a un edema en la mitocondria, a la distención del RE) Membrana celular alterada Lesión celular IRREVERSIBLE Hay alteraciones bioquímicas severas Lesión irreversible Hay daño de las membranas citoplasmática y mitocondrial Hay figuras de mielina RE dilatado con proteínas sueltas Pérdida de ribosomas Rotura lisosomal Condensación nuclear Mitocondrias con edema
(los cambios son dados mas que todo por el edema celular o por el deposito de grasa-esteatosis) Un cambio típico de la hepatitis es que los hepatocitos están edematosos Las células de los túbulos renales son muy susceptibles a la hipoxia, y son las primeras en presentar lesión celular por falta de oxígeno generando un estado de edema que es un signo de insuficiencia renal aguda. Edema: Acumulación de líquido intersticial (intracelular) y extracelular. Es un rasgo característico de una lesión celular reversible. Esteatosis: Acumulos de grasa en algunos tipos celulares como el hígado y el musculo, se debe a una adaptación celular o sea a una lesión celular que está soportando la célula porque está recibiendo muchos lípidos, está presente en el 40% de los adultos ya que es una alteración celular reversible. La transición desde la lesión reversible a la irreversible es difícil de identificar, aunque dos fenómenos caracterizan siempre la irreversibilidad: • Incapacidad para revertir la disfunción mitocondrial (no se generaATP), incluso después de la resolución de la lesión original. • Desarrollo de trastornos profundos en la función de la membrana. TIPOS DE MUERTE CELULAR Necrosis: Siempre es patológica y tiene que ver con procesos inflamatorios e isquémicos. La necrosis es el tipo más frecuente de muerte celular e implica tumefacción celular intensa, desnaturalización y coagulación de las proteínas, rotura de los orgánulos celulares y la rotura de la célula. Suelen afectarse muchas células en el tejido adyacente y recluta un infiltrado inflamatorio. La necrosis es la suma de los cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en el tejido vivo o los órganos. Dos procesos subyacen a los cambios morfológicos básicos: • Desnaturalización de proteínas. • Digestión enzimática de orgánulos y otros componentes citosólicos. Apoptosis: es la muerte celular programada. Puede ser fisiológica o patológica. El daño de la lesión celular irreversible depende de: El estado de la función mitocondrial y el estado de la membrana celular (además, el estado del lisosoma). Características Morfológicas y Bioquimicas de la necrosis y la apoptosis
Se puede presentar necrosis licuefactiva sin infección bacteriana ‘’exclusivamente en el cerebro’’ por estados de isquemia. Absceso = Necrosis licuefactiva Caseosa: Se parece al queso. Se relaciona con los granulomas y se produce por el bacilo de koch, de la tuberculosis o algunos hongos. Los sitios más comunes afectados son los pulmones y los ganglios linfáticos. Grasa: Es la expresión morfológica de la liberación de enzimas, al tejido graso. Hay liberación de lipasas en la grasa que van a destruir los adipocitos. La liberación se puede dar en: la pancreatitis aguda: se daña el acino pancreático y el tejido graso que hay alrededor, su causa más común es por obstrucción del conducto colédoco (el cual desemboca en la papila mayor del intestino delgado) En la mama: debido a traumas o isquemias y puede ser parecido a un tumor. Fibrinoide: es casi exclusiva de “los complejos inmunes” de la inflamación. Es un patrón patológico debido a un depósito de antígenos y anticuerpos (inmunocomplejos) en los vasos sanguíneos. Necrosis gangrenosa: No es un patrón específico, sino que se trata solo de una necrosis coagulativa aplicada a una extremidad isquémica. Es la necrosis que se produce por una falta de irrigación, pero se sobrepone (ocurre además) un proceso infeccioso, ocurre comúnmente en px diabéticos, se da generalmente en las extremidades. La solución a esta necrosis es la amputación. La gangrena se da cuando se pudre el tejido, cuando ya se ve negro. Se da más que todo en diabéticos que tienen muchas posibilidades de sufrir aterosclerosis y producir trombos que van a producir infartos por isquemia. Se da más que todo en miembros inferiores. MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR
- La respuesta celular frente a un estímulo lesivo depende de su naturaleza, duración e intensidad del estímulo; no es lo mismo una lesión en una célula epitelial que en un miocito.
- Las consecuencias de la lesión dependen del tipo, estado y capacidad de adaptación de la célula lesionada; no es lo mismo que le dé una isquemia a un anciano a que le dé a un joven.
- La lesión celular se debe a perturbaciones en cualquiera de los cinco elementos celulares esenciales: Cualquier estímulo lesivo puede activar de forma simultánea múltiples mecanismos interconectados; ( Producción de ATP ) Si hay lesión por isquemia, se disminuye el ATP y entonces se aumenta la glucólisis anaerobia para producir más ATP’s, se gasta glucógeno y por ellos se aumenta el ácido láctico y se disminuye el pH, dando lugar a una acidosis intra que dará lugar a la picnosis y así sucesivamente. Además, si hay deficiencia de ATP, no van a funcionar bien las bombas de Na+ K+ y por tanto va a entrar Na+ y agua a la célula que van a dar lugar al edema celular. (Integridad Mitocondrial independiente de la producción de ATP). El daño mitocondrial puede ser directo debido a la hipoxia o toxinas o consecuencia de un aumento del Ca2+ citosólico, del estrés oxidativo o del catabolismo de los fosfolípidos. En la lesión mitocondrial, se van a formar unos poros que permitirán la salida del citocromo c que van a hacer que se dispare la apoptosis. Además, si se forman muchos poros en la membrana, se da lugar a una necrosis. (Integridad de la membrana plasmática, responsable de la horneostasis osmótica e iónica). la isquemia y las toxinas pueden provocar la entrada de Ca2+.La entrada de Calcio del LEC o la salida del calcio del RE al citoplasma darán lugar a la activación de varias enzimas: proteasas y fosfolipasas que destruirán la membrana y el citoesqueleto; endonucleasas fragmentan la cromatina. (Integridad del aparato genético) (Síntesis, plegamientos y degradación de las proteínas). Acumulación De Radicales Libres Derivados Del Oxigeno (ESTRÉS OXIDATIVO). Un radical libre es un metabolito de oxígeno suelto, que hace mucho daño. Es producto de reacciones normales, normalmente se producen en bajas cantidades y se eliminan de diversas maneras pero cuando aumentan producen daño en lípidos, proteínas y ácidos nucleicos del ADN. Los radicales libres son subproductos de la respiración mitocondrial. La manera de eliminar los radicales libres es por medio de la ingesta de antioxidantes (vitaminas E y A, el ácido ascórbico y el glutatión). Las concentraciones de metales de transición que pueden participar en la formación de radicales libres se minimizan gracias a su unión a proteínas de depósito y transporte (p. ej., transferrina, ferritina, lactoferrina y ceruloplasmina). Los sistemas
enzimáticos de eliminación de radicales libres catabolizan el peróxido de hidrógeno ( catalasa, glutatión-peroxidasa) y el anión superóxido (superóxido-dismutasa). Producen daño en la membrana porque atacan los acidos grasos, dañan el citoesqueleto, oxidan el ADN para producirle mutaciones. Producen radicales libres:
- Reacciones de reducción-oxidación que ocurre en el metabolismo normal.
- Absorción de la energía radiante (luz ultravioleta, rayos x).
- Se producen picos rapidos de ERO (Especies reactivas de oxigeno) en los leucocitos activados durante la inflamación.
- El metabolismo enzimático de las sustancia química o fármacos exógenos pueden producir radicales libres.
- Los metales de transición y el óxido nítrico producen radicales libres también. Daño del ADN y las proteínas. El daño del ADN que supera la capacidad de reparación normal (p. ej., debida a ERO, radiación o fármacos) lleva a la activación de la apoptosis. De forma análoga, la acumulación de grandes cantidades de proteínas mal plegadas (p. ej., debida a ERO o a mutaciones hereditarias) provoca una respuesta al estrés que también desencadena vías de apoptosis. Ejemplos de lesión y necrosis celulares.
- Lesión isquémica e hipóxica La isquemia y la lesión hipóxica son las formas más frecuentes de lesión celular en medicina clínica. La hipoxia es una reducción de la capacidad de transporte del oxígeno; la isquemia, que también causa claramente hipoxia, se debe a una reducción del flujo de sangre. La hipoxia sola permite el reparto continuo de sustratos para la glucólisis y la retirada de los desperdicios acumulados (p. ej., ácido láctico); la isquemia no y, por ello, tiende a dañar a los tejidos antes que la hipoxia sola. Efectos reversibles de la hipoxia: 1) El fracaso del transportador de membrana Na+/K+-ATPasa (Edema y dilatación del RE).2) Se altera el metabolismo energético celular. Con la hipoxia, las células usan la glucólisis anaeróbica para producir energía (Ácido láctico- Acidosis intra).3) Disminuye la síntesis proteínica debido al desprendimiento de los ribosomas del RE rugoso. Efectos irreversibles de la hipoxia: 1) El aumento del calcio citosólico activa las fosfolipasas de la membrana y proteasas citoplasmáticas. 2) La depleción del ATP también libera citocromo c. 3) Los ácidos grasos libres y los lisofosfolípidos se acumulan en las células isquémicas debido a la degradación de los fosfolípidos; estos son tóxicos directamente para las membranas.
- Lesión Por isquemia-Reperfusión Cuando hay un trombo que está tapando una arteria, debe destaparse y por destaparla, puede generarse un daño en algunas celulas en un estado reversible, mientras que otras se recuperan. La lesión adicional se denomina lesión por reperfusión y tiene relevancia clínica en el infarto de miocardio , en la insuficiencia renal aguda y en el accidente cerebrovascular.
- Estrés oxidativo.
- Inflamación , llegan leucocitos porque en el lugar de penumbra hay células vivas y células muertas, las muertas son quimio- atrayentes de leucocitos que pueden lesionar la célula.
- Sistema del complemento.
- Sobrecarga de calcio. La radiación puede dañar el ADN de manera súbita o puede producir liberación de radicales libres. Los radicales libres pueden llevar a la muerte celular o a la lesión celular que, más adelante, puede generar tumor.
- Lesión Toxicidad Química
- Directa: mercurio (cloruro de mercurio se une a los grupos sulfhidrilos de las proteínas de la membrana celular, lo que inhibe el transporte dependiente de la ATPasa y aumenta la permeabilidad), cianuro.
- Por metabolitos tóxicos: El tetracloruro de carbono y paracetamol. Generan una lesión celular mediante la unión covalente directa a las proteínas y los lípidos de la membrana. APOPTOSIS La función de la apoptosis es eliminar las células no deseadas de una forma selectiva, con una mínima alteración de las adyacentes y del anfitrión.
- La membrana celular se mantiene intacta.
Ejemplos de apoptosis: Carencia de factores de crecimiento , no se induce la transducción de señales y no hay estímulo celular. Por ejemplo los estímulos (intrínsecos) dependientes de hormonas como las alteraciones del ciclo menstrual. Daño del ADN porque el p53 "guardián del genoma" detiene el ciclo celular y revisa si hay mutaciones celulares para repararlas, si no es reparable, se lleva a apoptosis. Mal plegamiento de proteínas (alzheimer – parkinson). Apoptosis inducida por receptores del factor de necrosis tumoral (TNF): el timo es quien educa a los linfocitos T. La educación timica consiste en que los linfocitos T no vayan a atacar lo que es propio porque si lo hacen, hay que eliminar ese linfocito por apoptosis y para ello se inducen receptor de necrosis tumoral. Si esos linfocitos no se mueren, se generará una enfermedad autoinmune. Mediada por linfocitos T citotóxicos. Causas de la apoptosis: La apoptosis puede ser fisiológica o patológica. Causas fisiológicas La destrucción celular programada durante la embriogénesis. La involución de tejidos dependientes de hormonas cuando se produce una falta de las mismas: ciclo endometrial- menopausia. La pérdida celular en poblaciones celulares en proliferación: criptas intestinales, ya que éstas se dividen constantemente. La eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente lesivos: Timo. Muerte de células que han servido a un propósito útil (p. ej., neutrófilos tras una respuesta inflamatoria aguda). Causas patológicas Afectación del ADN (p. ej., debida a hipoxia, radiación o fármacos citotóxicos). Si los mecanismos de reparación no pueden afrontar el daño causado, las células sufrirán una apoptosis en lugar de mutaciones. La acumulación de proteínas mal plegadas. Esta puede ser la base de la pérdida de células en varios trastornos neurodegenerativos. Muerte celular en ciertas infecciones víricas (p. ej., hepatitis), causada directamente por la infección o por linfocitos T citotóxicos. Atrofia patológica de órganos parenquimatosos tras la obstrucción de conductos (p. ej., páncreas). Trastornos asociados a la desregulación de la apoptosis Enfermedades asociadas a inhibición de la apoptosis
- Cáncer: Linfoma no Hodgkin folicular (bcl2 +, este gen está imortalizado), carcinoma (p53 +), tumores hormono- dependientes como el cáncer de mama, próstata y ovario.
- Enfermedades autoinmunitarias: lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis autoinmunitaria
- Infecciones virales: virus herpes, paxvirus, adenovirus.
- Inflamaciones crónicas que pueden hacer parte de un espectro que dan lugar al cáncer. Enfermedades asociadas a un aumento en la apoptosis
- Sida: es una infección viral en la que los linfocitos van a entrar en apoptosis y el paciente estará inmuno-suprimido
- Enfermedades neurodegenerativas: por mal plegamiento de las proteínas Parkinson Alzheimer Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) Retinitis pigmentosa Degeneración cerebelosa
- Anemia aplásica: Hace que no se produzcan las células hematopoyéticas por alteraciones o aumento de la apoptosis
- Daño isquémico: Infarto del miocardio Apoplejia Daño por reperfusión
- Daño hepático por alcohol Necroptosis También llamada «necrosis programada»
- Se asemeja morfológicamente a la necrosis, con depleción de ATP, edema celular y de orgánulos, generación de ERO y rotura de las membranas lisosórnicas y plasmática.
- Desde el punto de vista mecanicista, se asemeja a la apoptosis porque en ella hay episodios de señalización genéticamente programados inductores de muerte; no obstante, no depende de las caspasas.
- Es provocada por la unión de receptores de muerte celular en superficie y mediada por detectores del ARN y el ADN víricos.
La necroptosis está implicada en procesos fisiológicos (formación de la placa epifisaria en mamíferos) y patológicos (muerte celular observada en esteatohepatitis, pancreatitis aguda y lesión por reperfusión). AUTOFAGIA La autofagia es un mecanismo evolutivamente preservado, mediante el cual las células que experimentan privación de nutrientes sobreviven canibalizándose a sí mismas y reciclando ·a los contenidos procesados. Es un mecanismo de defensa celular porque tienen poco estímulos por parte de los factores de transcripción, entonces la célula intenta economizar su rendimiento por lo cual, las vacuolas autofágicas envuelven diversas organelas para producir un fagosoma que se va a fusionar con un lisosoma que tenga enzimas que van a destruir ese contenido y van a reciclar proteínas y otros contenidos. El pigmento de lipofucsina es uno de los contenidos que no son capaces de disolverse por la acción de las vacuolas autofágicas, el pigmento demuestra envejecimiento celular, peroxidación lipídica. El pigmento no va a producir ninguna alteración, solamente es como el residuo de una lesión. El proceso es regulado por «genes relacionados con la autofagia», denominados Atgs. ACUMULACIONES INTRACELULARES Hay varias maneras de que se acumulan materiales dentro de la célula y el ejemplo clásico es el hígado graso en las personas (que tiene una incidencia del 40%) en el que hay cambio de tejido a uno graso o se acumulan adipocitos o TAG dentro del hepatocito.
- Sustancias endógenas normales ( agua, proteína, hidrato de carbono, lípido) que se producen de forma normal. Sustancias endógenas anómalas (producto de un gen mutado) que se acumulan debido a defectos en el plegamiento o transporte y a una degradación inadecuada.
- Sustancias exógenas anómalas que pueden acumularse en células normales debido a que carecen de la maquinaria necesaria para degradar tales sustancias. Esteatosis (cambio graso) = La causa de la esteatosis incluye toxinas, malnutrición proteica, diabetes, obesidad, ayuno prolongado y anorexia. En los países en vía de desarrollo la causa más común es la ingesta de alcohol y la hepatopatía grasa no alcohólica, que se asocian frecuentemente con obesidad y diabetes. Además del hígado, también puede darse esteatosis en el corazón y vasos. También puede darse cúmulos de proteínas (en túbulo renal por ejemplo, con el síndrome nefrótico en el que se da una proteinuria), glucógeno, pigmentos exógenos (como el carbón que al inhalarse los fagocitos de los pulmones intentan eliminarlo pero no pueden produciéndose una atrancosis o neumoconiosis, que también se da por la polución, la contaminación, etc.), colesterol. Además del pigmento de lipofucsina, también puede haber cúmulos de hemosiderina que es una de las formas del depósito del hierro. Hemocromatosis: acumulación de hierro que van a alterar la función de algunos órganos. Calcificación Patologica: Depósito tisular anómalo de sales de calcio. Las hay de 2 tipos:
- Distrófica: Aparece en tejidos no viables en presencia de concentraciones séricas normales de calcio. Es la más común. Se debe a una lesión celular o por envejecimiento. Un ejemplo son las placas de ateromas que terminan calcificándose, calcificación de la glándula pineal. Ambos ejemplos dejan evidencia, esa evidencia son los cuerpos de PSamoma concéntricas (Los cuerpos de los psamomas se parecen a anillos concéntricos endurecidos cuando se observan bajo un microscopio. Pueden ser un signo de inflamación crónica).
- Metastásica: se debe a la hipercalcemia. No necesariamente debe haber lesión celular. Un ejemplo de las causas de la hipercalcemia es el hiperparatiroidismo primario ya que la paratiroides hace que salga el calcio a la sangre. El hiperparatiroidismo secundario causa insuficiencia renal crónica que va a disminuir el fosfato, el cual es antagonista del calcio, y por lo cual, también se produce una hipercalcemia. La calcificación metastásica se debe a la hipercalcemia, que tiene cuatro causas principales:
- Elevación de la hormona paratiroidea.
- Destrucción ósea.
- Trastornos relacionados con la vitamina D, como la intoxicación por la ingesta de la misma y la sarcoidosis sistémica.
- Insuficiencia renal, que produce hiperparatiroidismo secundario debido a la retención de fosfato y a la hipocalcemia resultante. ENVEJECIMIENTO CELULAR Se debe al progresivo deterioro de la función y la viabilidad celulares , causado por anomalías genéticas y por la acumulación de efectos nocivos celulares y moleculares asociados a exposición a estímulos externos. Es un proceso normal. Produce disminución de proteínas. El momento y la gravedad de tales cambios degenerativos en un sujeto dado están influenciados por factores genéticos, la dieta, las condiciones sociales y la repercusión de otras enfermedades asociadas Se puede dar: Inestabilidad genética. La reparación defectuosa del ADN es un importante elemento del envejecimiento.
La ley de Starling habla sobre la presión oncótica (de proteínas) y la presión hidrostática (del líquido), las cuales siempre se encuentran en un equilibrio. Ambas presiones trabajan llevando sustancias hacia arterias, venas y linfáticos, por lo cual, en el intersticio hay muy poca cantidad de líquido y el poco líquido que queda se va hacia los capilares linfáticos. Hay edema cuando hay aumento de la presión hidrostática(1) pues habrá más líquido dentro del vaso que saldrá hacia el intersticio. Al salir mucho líquido hacia el intersticio, los capilares linfáticos no serán capaces de llevar todo ese líquido. El aumento de la presión hidrostática se debe principalmente a trastornos que alteran el retorno venoso. La reducción del gasto cardíaco produce congestión venosa sistémica y un aumento consiguiente de la presión hidrostática capilar. Al mismo tiempo, la reducción del gasto cardiaco es origen de hipoperfusión renal, lo que activa el eje renina-angiotensina-aldosterona e induce la retención de agua y sodio (hiperaldosteronismo secundario). Hay edema también cuando se disminuye la presión oncótica(2) , es decir, que se tienen bajas las proteínas con respecto a todo el líquido que hay, generándose un desequilibrio y haciendo que el líquido tienda hacia afuera, es decir, hacia el intersticio. Independientemente de la causa, la hipoalbuminemia induce, de forma escalonada, la aparición de edema, la reducción del volumen intravascular, la hipoperfusión renal y el hiperaldosteronismo secundario. El edema puede ser secundario a una obstrucción linfática (3) que dificulta la reabsorción de líquido de los espacios intersticiales. Los problemas linfáticos, como la obstrucción van a hacer que el líquido se acumule y por ende, no pueda entrar más líquido desde el intersticio, produciendo edema. El edema producido por alteraciones linfáticas tiene características muy diferentes a las producidas por arterias y venas. Retención de Na+ y agua (4) , también llevarán a un edema porque aumenta la presión hidrostática (en relación con la expansión del volumen intravascular) y reduce la presión osmótica del plasma.
- El aumento de la presión hidrostática se puede deber a patología como la insuficiencia cardiaca. La insuficiencia cardiaca (puede ser izquierda o derecha o ambos) se da cuando el corazón estaba tan hipertrófico que hay un momento en que se
cansa y ya no es capaz de funcionar adecuado, es decir que el efecto adaptativo no fue suficiente para suplir las necesidades y funciones del corazón. Lo que sucede es que, cuando es en el ventrículo izquierdo , este empieza a trabajar un poco más lento haciendo que se acumule un poco de sangre en el ventrículo, esa sangre se irá hacia los alveolos, dando lugar a un edema pulmonar. Cuando es en el ventrículo derecho se verá que habrá edema en los miembros inferiores , ingurgitación yugular por el flujo retrógrado de la sangre, ascitis (liquido en la cavidad peritoneal). Sintomatología: El paciente sentirá fatiga, hinchazón en los pies, disnea de esfuerzo por la falta de oxígeno (debido al edema pulmonar), mareo, ortopnea (dificultad para respirar cuando se está acostado por el edema pulmonar), estertores (Son pequeños ruidos chasqueantes, burbujeantes o estrepitosos en los pulmones), tos productiva (con secreción rosada) debido al líquido en los alveolos. Estará predispuesto a infecciones, como neumonías debido al edema pulmonar ya que los sitios en los que trabajan los macrófagos fagocitando cuerpos extraños provenientes de la ventilación, estarán llenos de líquido. Derrame pleural, hidrotórax. Hipertensión pulmonar. Por aumento de la presión hidrostática también habrá una trombosis venosa , lo cual hará que haya un edema en miembros inferiores. Aumento de la presión hidrostática (p. ej., insuficiencia cardíaca).
- Por disminución de la presión oncótica se puede generar edema debido a enfermedades renales (Sindrome Nefrotico) con pérdidas de proteínas. La cirrosis hepática porque afecta la síntesis de proteínas, la malnutrición por poca absorción de proteínas.
- Por obstrucción linfática se puede generar edema debido a inflamaciones producidas por microorganismos que se infiltran en los ganglios, neoplasias que conllevan a extirpación de los ganglios linfáticos, procedimientos quirúrgicos cuando se les hacen drenaje de los ganglios linfáticos, o tratamientos con radiación.
✓ Hemartrosis: acumulación de sangre en articulaciones. ✓ Hemopericardio o taponamiento cardiaco. ✓ Hemoperitoneo: puede producir ictericia por la degradación de los eritrocitos. ✓ Hemotorax: si no se drena rápido puede producir fibrosis que causa dificultad respiratoria. La importancia clínica de cualquier hemorragia depende del volumen de sangre que se pierde y de la velocidad de la misma. Una pérdida rápida hasta del 20% de la volemia o una pérdida lenta incluso más importante pueden tener poca repercusión en los adultos sanos. La localización de la hemorragia también tiene importancia; un sangrado que pudiera resultar trivial en los tejidos subcutáneos puede resultar mortal en el encéfalo. MECANISMOS DE DEFENSA FRENTE A LAS HEMORRAGIAS
- Contracción del bazo con descarga de hematíes.
- Redistribución del flujo sanguíneo a órganos vitales.
- Activación de Barorreceptores y quimiorreceptores (vasocontricción y taquicardia) - Hiperpnea (para disminuir la acidosis).
- Descenso de la presión venosa central.
- Aumento de la frecuencia respiratoria: taquipnea.
- Paso de líquidos del espacio extravascular al vascular.
- Reflejos vago-vagales. HEMOSTASIA Mecanismo por el cual la sangre se mantiene en estado líquido. Estos mecanismos son puestos a prueba cuando hay lesiones vasculares, entonces.
- Mantener la sangre en estado líquido y sin coágulos intravasculares.
- Formar un tapón hemostático en caso de lesión vascular. Factores que permiten que se dé la hemostasia:
- Endotelio vascular : es una forma de mantener la sangre en estado líquido. Cuando hay daño, el colágeno que es una sustancia protrombótica , queda expuesto y además, el factor de von willebrand, que rodea el colágeno, en el momento en que se necesite, va a agregar las plaquetas. La disfunción endotelial puede producir acumulación de macrófagos y otras cosas que inducen la formación de trombos.
- Plaquetas: Ayudan a formar el tapón hemostático 3. Cascada de coagulación. ENDOTELIO Hemostasia primaria: formación del tapón plaquetario. La rotura del endotelio expone el factor de von Willebrand (vWF) subendotelial y el colágeno, lo que potencia la adherencia y la activación de las plaquetas. Esta activación plaquetaria determina un espectacular cambio de la forma (que pasa de ser pequeños discos redondeados a láminas planas con protrusiones picudas que aumentan mucho su superficie) y también la liberación de gránulos de secreción. En pocos minutos estos productos secretados reclutan a más plaquetas, que se agregan para formar un tapón hemostático primario. Debe hacerse hincapié en que las células endoteliales son los principales reguladores de la hemostasia.El endotelio tiene sustancias anti-trombóticas (anticoagulantes y anti-agregantes plaquetarios, factor del plasminógeno tisular) y pro-trombóticas.
Hemostasia secundaria: Depósito de fibrina. La lesión vascular expone el factor tisular en el lugar de la lesión. El factor tisular es una glucoproteína procoagulante ligada a la membrana, que normalmente se expresa en las células subendoteliales de la pared vascular, como las células musculares lisas y los fibroblastos. El factor tisular se une al factor VII y lo activa (v. más adelante), activando una serie de reacciones en cascada, que culminan en la formación de trombina. La trombina rompe el fibrinógeno circulante para producir fibrina insoluble, generando una trama de fibrina, y también se comporta como un potente activador de las plaquetas, lo que genera una mayor agregación de plaquetas en el lugar de la lesión. Estabilización y reabsorción del coágulo. La fibrina polimerizada y los agregados de plaquetas se contraen para formar un tapón permanente sólido, que impide la hemorragia. En esta fase, se ponen en marcha mecanismos de contrarregulación (p. ej., activador del plasminógeno tisular, t-PA elaborado por las células endoteliales), que limitan la coagulación al foco de lesión (v. fig. 4.5D) y que al final permiten que se reabsorba el coágulo y se repare el tejido. Propiedades antitrombóticas del endotelio 1. Anti-agregantes plaquetarios: - Vasodilatadores.
- PGI2. 2. Anticoagulantes:
- Trombomodulina
- antitrombina III 3. Fribinolisis: - Óxido nítrico
Deficiencia hereditaria de la Gpllb/ IIla produce un trastorno hemorrágico, que se llama tromboastenia de Glanzmann. CASCADA DE LA COAGULACIÓN Tiene 2 vías:
- Intrínseca
- Extrínseca La trombina retroalimenta todos los factores de la coagulación. Tromboembolismo pulmonar: se forma un trombo que va por la circulación. La plasmina rompe la fibrina y deja productos de esa degradación. En los exámenes clínicos esos productos de degradación son los que se van a poder medir, como en el dímero D. El dímero D es el examen que dice que el paciente está haciendo una trombosis. EXAMENES CLINICOS
- Plaquetas: tienen una medida de 150000 – 450000/mm^2. Se puede tener plaquetas en cantidad y tener hemorragia por ellas debido a que las glucoproteínas de anclaje pueden estar defectuosas y para eso se mira el tiempo de sangría
- Tiempo de sangría: Se mira si las plaquetas están funcionando de manera adecuado. Lo normal va de 2.5 – 9.5 min.
- TP o tiempo de trombina: vía extrínseca. Está entre 11 y 12.5 segundos
- TTP o tiempo parcial de tromboplastina: Vía intrínseca. Está entre 10 – 40 segundos SISTEMA FIBRINOLÍTICO (Solo lo mencionó pero no dijo nada de él como tal). Las deficiencias de los factores V, VII, VIII, IX y X se asocian a unos trastornos hemorrágicos de moderados a graves y parece que la deficiencia de protrombina es incompatible con la vida. Por el contrario, la deficiencia de factor XI solo determina una hemorragia leve y los individuos con deficiencia del factor XII no sangran e incluso parecen susceptibles de sufrir tombosis.
TROMBOSIS
Proceso opuesto a la hemostasia. Proceso por medio del cual se solidifica la sangre. La equivalencia patológica de la hemostasia es la trombosis, que es la formación de un coágulo (Embolo) en un vaso intacto que no ha sufrido daño. Un trombo está formado por fibroblastos , macrófagos (células espumosas), leucocitos , colesterol , ácidos grasos y restos celulares. Puede ser arterial o venoso. TRIADA DE VIRCHOW. La lesión endotelial que produce activación plaquetaria es el origen casi constante de la formación de trombos en la circulación arterial y el corazón, donde la elevada velocidad de flujo impide que se formen coágulos. La lesión endotelial puede dar por una hipercolesterolemia (ldl) o por inflamación. El flujo sanguíneo anómalo que puede generarse por estasis (cuando se vuelve lento el flujo por fenómenos de tipo venoso generalmente) o por turbulencia (flujo demasiado fuerte) que puede ser fisiológica o patológica. Las genéticas son muy escasas, las secundarias son más comunes:
- El flujo lento puede predisponer a una persona a formar trombos y ese flujo lento puede darse por una insuficiencia cardiaca , por aterosclerosis.
- La formación de trombos puede darse por el uso de anticonceptivos orales pues estos van a estimular la producción de proteínas de la coagulación en el hígado que aumentarán la hipercoagulabilidad de la sangre. - El humo del tabaco causa lesión endotelial que puede producir trombos.
- Reposar demasiado tiempo en cama puede aumentar la incidencia de trombos debido a que no se van a estimular las bombas formadas por los músculos de los miembros inferiores para que ayuden al retorno venoso.
- Los antibióticos van a disminuir la flora normal que son indispensables para la formación de la vitamina K que es indispensable para la síntesis hepática de varios factores de la coagulación.
- Cualquier actividad que pueda dañar el endotelio , como las quemaduras o las cirugías va a aumentar la formación de trombos.
- Algunos cánceres son pro-trombóticos.
