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INFORME FINAL, Study notes of Nutrition

de nutrientes que es más probable de no traducirse en riesgo de efectos adversos ... esta categoría son: tiamina, riboflavina, ácido pantoténico, biotina, ...

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UNIVERSIDAD DE CHILE
Facultad de Medicina
Departamento de Nutrición
INFORME FINAL
EVALUACIÓN DEL RIESGO PARA VITAMINAS Y MINERALES EN
ALIMENTOS FORTIFICADOS
(Adquisición Nº 757-538-CO 06)
Consultores:
Héctor Araya L. (C. Principal)
Manuel Ruz O.
Departamento de Nutrición, Facultad de Medicina, Universidad de Chile
Santiago, 20 Abril, 2007
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UNIVERSIDAD DE CHILE

Facultad de Medicina

Departamento de Nutrición

INFORME FINAL

EVALUACIÓN DEL RIESGO PARA VITAMINAS Y MINERALES EN

ALIMENTOS FORTIFICADOS

(Adquisición Nº 757-538-CO 06)

Consultores:

Héctor Araya L. (C. Principal)

Manuel Ruz O.

Departamento de Nutrición, Facultad de Medicina, Universidad de Chile

Santiago, 20 Abril, 2007

EVALUACIÓN DEL RIESGO PARA VITAMINAS Y MINERALES EN ALIMENTOS FORTIFICADOS

Conceptos Generales

Nuestro organismo requiere de una serie de compuestos químicos para la mantención de su correcto funcionamiento, los que se obtienen principalmente a partir de los alimentos. Entre tales compuestos se encuentran las vitaminas y minerales, denominadas también micronutrientes, que cumplen roles importantes en procesos metabólicos y bioquímicos del organismo, como metabolismo óseo, producción de hormonas, transporte de oxigeno y metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas, entre otros.

Definición de las Necesidades

Para poder establecer patrones de referencia para la ingesta dietaria de nutrientes esenciales, se requiere definir en primer lugar el concepto de Necesidad Nutricional (o de Nutrientes esenciales). Este se refiere al menor nivel de ingesta continuada que, por un criterio específico de adecuación, mantiene un nivel establecido de nutrición en un individuo.

Los criterios de adecuación utilizados para determinar las necesidades nutricionales se basan principalmente en marcadores bioquímicos para las funciones de los nutrientes, indicadores del nivel de almacenamiento de nutrientes en el organismo y la mantención del equilibrio nutricional.

Por otro lado, como las necesidades varían entre sujetos, y no es posible obtener datos individualizados, se habla de una distribución de las necesidades para cada nutriente. De esta manera se establece una curva de Distribución Normal (Figura 1).

Figura 1. Distribución normal de las necesidades de un nutriente.

Las RDAs son establecidas para varios grupos etáreos, género y estado fisiológico como mujeres embarazadas y nodrizas, con el fin de ser usada como nivel de ingesta recomendada para todos los individuos, aun cuando se pudieran exceder las necesidades individuales (que se desconocen).

En la práctica, la descripción de las necesidades y la definición de la EAR no siempre son posibles y, por lo tanto, muchas veces los nutrientes tienen estimaciones menos precisas para la ingesta recomendada. Dentro de los más utilizados está la Ingesta Adecuada.

AI (Adequate Intakes) ó ingesta adecuada, propuesta en vez de la RDA al no haber suficiente evidencia científica para calcular la EAR. El principal propósito de la AI es fijar metas de ingesta para determinados nutrientes y así reducir el riesgo de deficiencias en la población.

En términos de evaluación de los efectos adversos y la toxicidad, se utiliza el nivel de ingesta máxima tolerable.

UL (Tolerable Upper Intake Level), o nivel de ingesta máxima tolerable, es el nivel máximo de la ingesta total diaria y crónica de un nutriente (proveniente de todas las fuentes, incluyendo alimentos, agua y suplementos nutricionales), con la menor probabilidad de riesgo de que se produzcan efectos adversos para la salud de la mayoría de los individuos de una población. El término “tolerable” representa un nivel de ingesta que puede ser fisiológicamente tolerada por los humanos. Al igual que las RDAs, los UL pueden ser definidos para diferentes grupos poblacionales en diferentes etapas de la vida, como por ejemplo, adultos, mujeres embarazadas, nodrizas, bebes y niños. El UL no es el nivel recomendado de ingesta, sino una estimación del nivel máximo para la ingesta regular y que no representa un riesgo considerable de efectos adversos para la salud.

El UL no se aplica en individuos que estén consumiendo nutrientes bajo supervisión médica, ó en individuos con cuadros clínicos de predisposición que los torne especialmente sensibles a uno ó más efectos adversos de aquel nutriente, es decir, a todos aquellos con predisposición genética, ciertos desordenes metabólicos ó diferentes etapas de una enfermedad.

Existen dos conceptos importantes que sirven como punto de partida en la derivación de las UL y que serán utilizados en varias oportunidades en el texto, estos se refieren a:

NOAEL (No observed adverse effect level), definido como la máxima ingesta en que no se observan efectos adversos.

LOAEL (Lowest observed adverse effect level), definido como la mínima ingesta en que se observan efectos adversos.

Evaluación del Riesgo y Seguridad Alimentaria

La evaluación del riesgo es un proceso científico que tiene por objetivo la caracterización de la naturaleza y posibilidad de daño resultante de la exposición humana a agentes del ambiente. La caracterización del riesgo contiene típicamente tanto información cuantitativa como cualitativa, incluida la discusión de la incertezas científicas.

El desarrollo de una evaluación de riesgo resulta en la caracterización de las relaciones entre la exposición a un agente y la probabilidad que ocurran efectos adversos en la salud de la población expuesta. En el presente contexto, los agentes de interés son los nutrientes, y los componentes ambientales son los alimentos y fuentes no alimentarias como los suplementos nutricionales y preparaciones farmacológicas.

La evaluación del riesgo requiere que la información sea organizada de manera específica, no así el método mediante el cual se evaluó. Los evaluadores deben usar los métodos que a su juicio sean los más apropiados, explicando los criterios para dichos juicios, las incertezas en las estimaciones de los riesgos y, cuando sea apropiado, interpretaciones científicas alternativas para los datos disponibles.

Etapas en el Proceso de Evaluación del Riesgo

Basada en el modelo propuesto por el National Research Council (NRC, 1983, 1994), la organización de la evaluación del riesgo se muestra en la siguiente figura:

Identificación del Peligro Determinación de los efectos adversos para la salud causados por ingestas elevadas de nutrientes o componentes alimentarios

Evaluación dosis-respuesta

  • Selección de grupo de datos críticos
  • Identificación de NOAEL (o LOAEL)
  • Evaluación de la incerteza (FI)
  • Derivación de UL

Evaluación de la Ingesta Evaluación del rango y distribución de la ingesta del nutriente o componente alimentario

Caracterización del Riesgo

  • Estimación de la fracción de la población, de existir, con ingestas superiores a UL.
  • Evaluación de la magnitud del exceso con respecto a UL.

Aplicación del Modelo de Evaluación del Riesgo en Nutrientes

Características de los nutrientes.

Los nutrientes consumidos en los niveles recomendados (RDAs) no presentan un riesgo potencial de efectos adversos para la salud de la población. Es claro, sin embargo, que la adición de nutrientes a la dieta a través del consumo elevado de alimentos fortificados, fuentes no alimentarias como suplementos, o ambos, (en algún punto) representa un riesgo potencial de efectos adversos para la salud. En otras palabras, mientras la ingesta aumente por sobre el UL, aumenta también el riesgo de efectos adversos.

Los efectos de los nutrientes a partir de alimentos fortificados o suplementos pueden diferir de aquellos ocurridos a partir de los constituyentes naturales de los alimentos por la forma química del nutriente, el tiempo de ingestión y la cantidad consumida en una sola dosis, la matriz cubierta por el alimento y la relación del nutriente con otros componentes de la dieta. Los requerimientos de nutrientes y el consumo de alimentos están relacionados con la masa corporal, la cual es, en última instancia, una medida indirecta del espacio en el cual los nutrientes son distribuidos y metabolizados. Esta relación entre consumo de alimentos y el espacio de distribución sustenta la homeostasis, que mantiene las concentraciones de nutrientes en estos espacios dentro de los rangos compatibles con la salud. Sin embargo, la ingesta excesiva de un solo nutriente a partir de suplementos o fortificaciones puede comprometer el mecanismo homeostático y producir un desbalance entre nutrientes, traduciéndose en un factor de riesgo potencial de efectos adversos.

Variabilidad en la sensibilidad.

Los cambios fisiológicos y condiciones habituales asociadas con el crecimiento y la madurez que ocurren durante la vida pueden influenciar la sensibilidad a la toxicidad de un nutriente. Por ejemplo, la sensibilidad aumenta al disminuir la masa corporal magra y la tasa metabólica de nutrientes, lo mismo ocurre con la declinación de las funciones renales y hepáticas propias del envejecimiento; la sensibilidad también cambia en relación con la absorción ó síntesis intestinal de nutrientes; en el recién nacido, la sensibilidad es aumentada debido al rápido crecimiento cerebral y limitada habilidad de secretar o biotransformar tóxicos. Durante el embarazo, el incremento del total de líquido corporal y la filtración glomerular resulta en niveles sanguíneos de vitaminas hidrosolubles más bajos y, por lo tanto, en la reducción de la susceptibilidad a potenciales efectos adversos. Sin embargo, esto parece ser compensado en el feto al haber una transferencia placentaria activa, acumulación de ciertos nutrientes en el fluido amniótico y rápido desarrollo del cerebro. Dentro de los grupos etareos que pueden diferir en términos de necesidades nutricionales y sensibilidad toxicológica se encuentran: bebés, niños, ancianos y mujeres embarazadas y nodrizas.

Es importante también mencionar que este modelo no puede ser aplicado a individuos extremadamente vulnerables, que requieran de supervisión médica, ya que ingestas sobre UL pudieran ser más significativas en términos de toxicidad y efectos adversos (UL son desarrolladas para población sana).

Biodisponibilidad.

En el contexto de toxicidad, la biodisponibilidad de un nutriente ingerido puede ser definida como su accesibilidad a procesos metabólicos y fisiológicos normales. La biodisponibilidad influye en los efectos beneficiosos de un nutriente a niveles fisiológicos de ingesta y también puede afectar la naturaleza y severidad de la toxicidad debido a ingestas excesivas. La concentración y forma química de un nutriente, la nutrición y salud de un individuo, y las pérdidas excretoras afectan la biodisponibilidad.

Algunos nutrientes pueden ser absorbidos mas lentamente al ser parte de una comida que consumidos por si solos. Las formas suplementarias de algunos nutrientes pueden requerir de consideraciones especiales si tienen mayor biodisponibilidad ya que, y por lo mismo, representan mayor riesgo de producir efectos adversos comparados con cantidades equivalentes de nutrientes en su forma natural (a partir de alimentos).

Datos sobre la biodisponibilidad para nutrientes específicos deben ser considerados e incorporados al proceso de evaluación del riesgo.

Interacción nutriente-nutriente.

Una diversidad de efectos adversos para la salud puede ocurrir como resultado de la interacción entre nutrientes. Los riesgos potenciales de interacciones nutriente-nutriente adversas aumenta cuando hay un desbalance en la ingesta de dos o más nutrientes. La ingesta excesiva de un nutriente puede interferir en la absorción, excreción, transporte, almacenamiento, función y/o metabolismo de un segundo nutriente. Por lo mismo, las interacciones nutriente-nutriente deben ser consideradas ya sea como punto crítico para determinar los UL ó como evidencia científica para ULs basados en otros puntos de corte.

Otros factores relevantes que afectan la biodisponibilidad de nutrientes.

En adición a las interacciones entre nutrientes, otras consideraciones tienen el potencial de influir en la biodisponibilidad de nutrientes, como el estado nutricional de un individuo y la forma de ingesta. Estos puntos están considerados en la evaluación del riesgo. Con respecto a la forma de ingesta, vitaminas liposolubles como la vitamina A son absorbidas más rápidamente cuando son parte de una comida alta en grasas. Por lo tanto, los ULs deben basarse en los nutrientes como parte de una dieta total, incluida la contribución del agua.

Etapas para el desarrollo del Nivel de Ingesta Máxima Tolerable (UL)

  1. Identificación del Peligro

Basada en una revisión de la literatura científica, la etapa de identificación del peligro delinea los efectos adversos para la salud que se han definido como causados por un nutriente. Los principales tipos de datos usados como respaldo para identificar los peligros en humanos a partir de nutrientes son los siguientes:

  • Hipercalcemia e Insuficiencia Renal (Síndrome Milk-alkali). El sindrome de hipercalcemia y consecuente insufiencia renal, con o sin alcalosis, está asociado a una descompensación clínica y metabólica severa que afecta practicamente a cada sistema orgánico. Si bien la falla renal puede ser reversible, su progresión puede resultar en el depósito de calcio en tejidos blandos, incluido el riñon, con potenciales consecuencias fatales. Por otra parte, estudios han demostrado que la mayoría de los casos de síndrome milk-alkali están relacionados a la ingesta elevada de calcio a partir de suplementos, sin presencia de otros factores de enfermedad renal.
  • Interacciones Calcio-minerales. El calcio interactúa con el hierro, zinc, magnesio y fósforo. El calcio inhibe la absorción de hierro de manera dosis-dependiente y dosis- saturable. Lo mismo ocurre con el zinc, fósforo y magnesio.

Fósforo. La ingesta excesiva de fósforo, a partir de cualquier fuente, se expresa como hiperfosfatemia, y todos los efectos adversos se deben esencialmente a la elevación del fósforo inorgánico en los fluidos extracelulares. Entre los principales efectos que se han atribuido a la hiperfosfatemia se encuentran: ajustes en el sistema de control hormonal para regular la economización de calcio; calcificación ectópica (metastasis), particularmente del riñon; aumento de la porosidad en esqueleto de algunos animales modelos, y la posible acción reductora de la absorción del calcio en el quimo. De igual manera se ha reportado que ingestas elevadas de polifosfatos, como los encontrados en los aditivos, interfieren en la absorción de hierro, cobre y zinc en animales experimentales, lo que podría afectar también a humanos.

  • Ajustes en las hormonas reguladoras de calcio. Niveles elevados de fósforo inorgánico reducen la pérdida urinaria de calcio, la síntesis renal de 1,25(OH) D, el calcio sérico ionizado, y conduce a un incremento en la liberación de PTH, efectos que pudieran afectar el metabolismo óseo y la relación Ca:P especialmente en lactantes y niños.
  • Calcificación metastásica. Se reconoce como el efecto dañino más serio de la hiperfosfatemia. Concentraciones elevadas de fósforo en los fluidos extracelulares llevan a una saturación de fosfato de calcio (CaHPO4) que tiende a acumularse en las matrices de tejidos y produce la calcificación de estos. Cabe mencionar que esta situación cobra especial importancia en sujetos susceptibles, especialmente aquellos con algún grado de disfunción renal.
  • Porosidad esquelétca. Se han descrito lesiones en el esqueleto de conejos y bovinos producto de ingestas muy elevadas de fósforo

Magnesio. La intoxicación por magnesio no es un problema clínico común. De hecho, no se han observado efectos adversos de ingestas alimentarias de este nutriente. solamente se han demostrado al ingerir magnesio a partir de fuentes no alimentarias, especialmente sales usadas con propósitos farmacológicos. La primera manifestación de ingesta excesiva de magnesio es la diarrea, ya que estas sales tienen un efecto osmótico. Además se puede acompañar de otras manifestaciones gastrointestinales, como nausea y dolor abdominal.

Por otra parte, puede ocurrir hipermagnesemia, o elevación de los niveles séricos de magnesio. Cabe mencionar que la hipermagnesemia en sí no implica necesariamente una ingesta excesiva sino que se presenta como consecuencia de una función renal impar o ante la administración endovenosa de magnesio para el tratamiento de preeclampsia y eclampsia. Entre los efectos tóxicos potenciales más importantes de esta condición (hipermagnesemia) se encuentra una baja de la presión sanguínea –indirectamente proporcional al nivel de mg- al inhibir el flujo de calcio y la acción vasoconstrictora de norepinefrina y angiotensina II, que a la

larga se traduce en letargo, confusión y deterioro de la función renal. También pudieran desarrollarse cambios electrocardiográficos, como la prolongación de los intervalos PR y QT, taquicardia o bradicardia. En niveles por sobre los 6 mEq/L, puede ocurrir debilidad muscular e hiporeflexia, como resultado de la liberación disminuida de acetilcolina y transmisión impar en la conexión neuromusclar, y cercano a los 15 mEq/L bloqueo cardiaco completo.

Hierro. El hierro es un metal de transición activado que participa en reacciones redox. En salud, el hierro es llevado desde un tejido a otro mediante la transferrina, y almacenado en las células en forma de ferritina o hemosiderina. Estas proteínas mantienen el hierro en estado férrico y es protegido de participar en reacciones de oxido-reducción. Si el transporte ó mecanismo de almacenamiento se ven sobrepasados, el hierro libre será quelado inmediatamente por compuestos celulares, participando en reacciones redox que catalizan la formación de radicales libres ó la iniciación de peroxidación lipídica.

  • Efectos agudos. Los vómitos y diarrea caracterizan las etapas iniciales de intoxicación por hierro. Con el pasar del tiempo, después de la intoxicación, se pueden ver involucrados al menos 5 sistemas: cardiovascular, sistema nervioso central, renal, hepático y hematológico. La severidad de la toxicidad por hierro esta relacionada con la cantidad de hierro elemental absorbido. Los síntomas ocurren con dosis entre 20 y 60 mg/kg, donde el primer punto esta asociado a irritación gastrointestinal y el segundo a toxicidad sistémica.
  • Interacción hierro-zinc. Ingestas elevadas de suplementos de hierro han sido asociados con la reducción de la absorción de zinc, efecto que es mucho mas evidente en soluciones acuosas que en presencia de combinaciones de alimentos.
  • Efectos gastrointestinales. Altas dosis de suplementos de hierro se asocian comúnmente con constipación y otros efectos gastrointestinales, incluido nauseas, vómitos y diarrea. Siendo efectos locales, la frecuencia y severidad va a estar determinada por la cantidad de hierro liberado en el estomago.
  • Enfermedad Cardiovascular. Estudios han demostrado que existe una relación entre la prevalencia de enfermedad coronaria y el hierro corporal al comparar el número de casos en hombres versus el número de casos en mujeres pre y post menopausia. En el caso de los hombres, se describió que el riesgo de padecer un infarto al miocardio al mantener una concentración de hierro sérico sobre 200 ug/L aumenta en 2.2 comparado con concentraciones por debajo del mismo valor. Esta asociación se hace más fuerte cuando se acompaña de concentraciones altas de colesterol. Pese a todo lo anterior, aun no existe suficiente evidencia de que el hierro dietario puede ser causante directo de enfermedad coronaria por lo que sólo podría considerarse como factor de riesgo.
  • Cáncer. Está establecido que el hierro aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular en individuos con hemocromatosis hereditaria y cirrosis. En el caso de otros canceres, la evidencia es menos cierta. Un estudio sobre la relación entre concentraciones de ferritina sérica y adenoma en el colon resultó determinante al establecer la asociación entre éstos independiente de otros factores de riesgo como género, consumo de tabaco y de alcohol.
  • Bocio. El exceso de yodo puede producir el agrandamiento de la glándula tiroidea, principalmente debido a la estimulación de la TSH. Estudios han reportado que ingestas superiores a 18,000 ug/día de yodo aumentan el riesgo de padecer bocio.
  • Cáncer papilar tiroideo. Es sabido que a estimulación crónica de la glándula tiroidea por parte de la TSH produce neoplasmas tiroideos, aunque falta evidencia experimental.
  • Otros efectos adversos. Entre los efectos adversos que pudieran desencadenarse se encuentra la yodermia, una rara reacción alérgica consistente en erupciones acneiformes, salpullido pruritico rojo, y urticaria. En su forma más severa, la yodermia puede resultar en la muerte.

Selenio. El nivel de selenio dietario necesario para causar toxicidad crónica en animales está entre los 4-5 ug/g. En ganadería, la selenosis crónica (enfermedad alcali) se caracteriza por cirrosis, malformación de pezuñas, pérdida del pelo y emaciación. El mecanismo de toxicidad del selenio es desconocido, y los efectos tóxicos pueden ser modificados por la adaptación y ciertos factores dietarios.

En el caso de humanos, estudios han demostrado que entre los síntomas de toxicidad más comunes se encuentran la dermatitis, pérdida de pelo y uñas, y, en algunos casos, lesiones en el sistema nervioso y dientes.

Manganeso. La toxicidad por exposición ambiental al manganeso afecta, principalmente, el sistema nervioso central, descrito en mineros chilenos que, al estar expuestos a polvo con partículas del mineral, desarrollaron locura mangánica. Esta se manifiesta con insomnio, depresión y alucinaciones, seguida por anorexia, apatía, artralgias, astenia, dolor de cabeza, irritabilidad, letargo y debilidad de las extremidades inferiores. Si la exposición persiste, se podrían desarrollar temblores y síntomas como en la Enfermedad de Parkinson (incluida la rigidez), relativos a deposición de manganeso en el ganglio basal.

Pese a todo lo anterior, la toxicidad a partir de un incremento en la ingesta dietaria de manganeso aun no ha sido bien descrita en humanos sanos. No se han observado efectos adversos en personas con ingestas estimadas entre 13 y 20 mg/d, aunque los niveles sanguíneos pueden aumentar significativamente en relación con la actividad linfocito SOD manganeso dependiente. También se la indicado que ingestas elevadas de manganeso desde el agua estarían asociadas a déficit neuromotores similares a los de la enfermedad de Parkinson.

Cromo. El cromo trivalente, forma predominante en suplementación de alimentos, tiene una baja toxicidad oral, principalmente por ser absorbido de manera muy pobre. Por lo mismo, existe controversia sobre la inocuidad de estos suplementos. Reportes indican que concentraciones relativamente altas de cromo (III) picolinato y ácido picolínico funcionan como predictores de mutagenicidad en hamsters, y recientemente se estableció una posible relación con el aumento del estrés oxidativo y potencial daño al DNA en humanos. No ocurriría lo mismo con cloruro de cromo y con componentes quelantes de cromo.

La toxicidad del cromo difiere enormemente según su estado de valencia. La principal forma presente en los alimentos y suplementos es el cromo (III), que tiene un bajo nivel de toxicidad debido, particularmente, a su pobre absorción.

La información existente sobre efectos adversos por ingesta excesiva de cromo se describe a continuación:

  • Falla renal crónica. La nefritis intersticial crónica en humanos ha sido atribuida a la ingesta de picolinato de cromo. Sin embargo, no hay evidencia de daño renal en animales expuestos por más de 2 años al mismo picolinato de cromo, además de cloruro de cromo, tricloruro de cromo y/ó acetato de cromo.
  • Genotoxicidad. El cromo (VI) está bien establecido como carcinogeno, mutagénico y clastogeno en humanos, esto no ocurre respecto a cromo (III). Sin embargo, existen algunos estudios que sugieren que el picolinato de cromo (III) y tripicolinato pueden causar daño al DNA a través de la generación de radicales hidróxilos. Estos estudios no son concluyentes.
  • Efectos reproductivos. No hay estudios en humanos que sugieran que el cromo (III) es un tóxico reproductivo ó de desarrollo. Sin embargo, varios componentes de éste han sido estudiados en ratones y pueden producir reducción de la fertilidad, reducción del número de sitios de implantación y de fetos viables, y retardo de la madurez sexual. Ingestas de 1000 ug/día de cloruro de cromo en agua potable llevan a reducción significativas del peso y vesiculas seminíferas de las ratas en estudio.

Molibdeno. El molibdeno parece tener baja toxicidad en humanos. Las formas más solubles del mineral tienen mayor toxicidad que sus formas insolubles.

La mayoría de los datos que se tienen sobre toxicidad por molibdeno provienen de animales. En animales monogástricos de laboratorio, el molibdeno ha sido asociado con detención del crecimiento o pérdida de peso, falla renal, anormalidades en el esqueleto, infertilidad, anemia, diarrea, y daño tiroideo. La toxicidad en animales varía de acuerdo a la edad, especie, sexo, y duración de la exposición. Por todo lo anterior, es imposible determinar cuales de estos efectos pueden ser relevantes en humanos.

Vitamina A. La hipervitaminosis A es el resultado de una ingesta excesiva crónica de vitamina A. La severidad de sus efectos adversos esta determinada por la posología (dosis), y entre los más frecuentes se encuentran: dolor de cabeza severo, nausea, irritación cutánea, dolor articular, coma y la muerte. Así mismo, el 2001 se definieron 3 nuevos efectos adversos potenciales denominados como críticos: aumento del riesgo de defectos al nacer en hijos de mujeres en edad reproductiva, anormalidades hepáticas, y reducción de la densidad mineral ósea que pudiera resultar en osteoporosis.

Por otra parte, la prescripción de retinoides también puede producir efectos colaterales similares a los de la hipervitaminosis A, aunque esta condición es mejor referida como toxicidad por retinoides (dosis dependiente y varía según estructura del retinoide).

Existe mucha información sobre los efectos adversos ante ingestas elevadas de vitamina A. la toxicidad aguda se caracteriza por nausea vómitos dolor de cabeza aumento de la presión en el fluido cerebro espinal, vértigo, visión borrosa, descoordinación muscular e inflamación de la fontanela en infantes. Estos efectos se desarrollan ante una única y gran dosis a corto plazo mayor o igual a 150,000 ug en adultos y proporcionalmente menor en niños. En cuanto a la hipervitaminosis A crónica, la clínica es variada y no especifica, y puede incluir efectos en el sistema nervioso central, anormalidades hepáticas, cambios en la piel y huesos, y otros efectos

Los efectos hemorrágicos vistos en animales experimentales ante la administración de grandes dosis de α-tocoferol parecen ser el punto de corte para determinar la toxicidad, sin embargo, éstos pueden ser revertidos si se administran suplementos de vitamina K.

Vitamina K. No se han asociado efectos adversos en humanos ó animales con el consumo de vitamina K tanto de fuentes alimentarias como de suplementos. Existe un estudio que muestra una asociación entre la vitamina K administrada intramuscularmente y el cáncer en niños, particularmente leucemia, sin embargo no es concluyente.

Vitamina B1 (Tiamina). No hay reportes sobre efectos adversos a partir del exceso de vitamina B1 por consumo de alimentos ó suplementos, debido principalmente a la rápida declinación en la absorción y excreción urinaria de la vitamina por sobre los 5 mg.

Vitamina B2 (Riboflavina). La toxicidad a partir de una ingesta excesiva de riboflavina no se ha comprobado de manera experimental en humanos ni en animales. El tracto gastrointestinal humano podría ser capaz de absorber menos de 30 mg de riboflavina a partir de una sola dosis administrada oralmente. La solubilidad y absorción limitada de esta vitamina, como la encontrada en preparaciones multivitaminicas y de forma natural en algunos alimentos, y su fácil excreción (como ocurre con la mayoría de los compuestos hidrosolubles) normalmente no significan un riesgo para la salud. Sin embargo existe un reporte en el que se describe que un joven de 15 años sufrió de anafilaxis después de ingerir riboflavina en forma de píldoras ó bebida, y datos que insinúan la posibilidad teórica de que la vitamina B2 aumenta la fotosensibilidad a la radiación ultravioleta e incrementa las oxidaciones fotosensitizadas de compuestos celulares, como aminoácidos y proteínas, en infantes tratados por hiperbilirrubinemia, con consecuencias indeseables.

Vitamina B3 (Niacina). La toxicidad por niacina se ha estudiado en individuos en tratamiento con ácido nicotínico. Si bien en la mayoría de estos pacientes la tolerancia al acido nicotínico se desarrolla con el uso continuado, se han podido observar efectos adversos secundarios. Entre los principales se destaca el enrojecimiento inducido por prostaglandina (efecto adverso “crítico” utilizado para establecer UL, y que involucra ardor, picazón y sensación de comezón en cara, brazos y pecho) y hepatotoxicidad, la que se evita con dosis no superiores a 3g/d. Por otro lado, la niacina también puede provocar resistencia a la insulina e incluso hiperglicemias en pacientes con disfunción en las células pancreáticas β, y la nicotinamida ha sido relacionada con la supervivencia celular, al ser un potente inhibidor de sirtuinas.

Vitamina B6 (Piridoxina). No existen evidencias experimentales de efectos adversos provocados por ingestas alimentarias de esta vitamina. La toxicidad por vitamina B6 se observa a partir de su uso farmacológico. Tratamientos extensos con piridoxina en dosis superiores a 2000 mg/d han sido asociados a un mayor riesgo de neuropatías sensoriales en extremidades y periférica.

Ácido Pantoténico. No se han reportado efectos adversos secundarios al sobreconsumo de ácido pantoténico en humanos. En forma aislada se observó que pacientes con ingestas por sobre los 15 mg/d desarrollaron síntomas de lupus eritematoso, nausea y molestias gastrointestinales.

En cuanto a evidencia en animales, la dosis oral tóxica para los ratones (LD50) se determinó en 10 g/kg, la que conduce a la muerte por falla respiratoria.

Ácido Fólico. No se han asociado efectos adversos al consumo de folato en cantidades que se encuentran normalmente en alimentos fortificados, pero si se ha descrito el riesgo de efectos neurológicos en individuos con deficiencia de vitamina B12 al suplementar con folatos, ya que precipitan y/o exacerban el daño típico de esta condición.

Vitamina B12 (Cobalamina). No se han asociado efectos adversos con la ingesta de vitamina B12, a partir de alimentos o suplementos, en individuos sanos. Sólo se tiene alguna evidencia sobre la intensificación de la carcinogénesis de ciertos químicos en animales, que se contrapone a los hallazgos de que la vitamina B12 inhibiría la inducción tumoral en higado, colon y esofago en humanos.

Biotina. No se ha reportado toxicidad en humanos ni animales, incluso en aquellos sujetos que se les administran dosis orales de hasta 200 mg y dosis intravenosas de hasta 20 mg para tratar errores metabólicos dependientes de biotina y deficiencia de esta misma.

Vitamina C. Esta vitamina es generalmente inocua y bien tolerada. Pero pudiera provocar algunos efectos relativos a la dosis, como diarrea e hinchazón ante una ingesta simultánea superior a 3 g. En pacientes susceptibles, como aquellos con hemocromatosis, sickle cell disease, anemia sideroblástica ó que requieren de transfusiones frecuentes de glóbulos rojos, el uso prolongado de vitamina C pudiera aumentar el riesgo de sobrecarga de hierro.

Otros efectos pueden ser:

  • Efectos Gastrointestinales. Entre los problemas gastrointestinales más comunes por ingesta elevada de vitamina C se encuentran nausea, calambres abdominales y diarrea. Estas consecuencias se atribuyen al efecto osmótico de la vitamina C no absorbida pasando por el intestino.
  • Excreción de oxalato aumentada y formación de cálculos renales. Existe controversia sobre si la ingesta elevada de vitamina C puede aumentar significativamente la excreción urinaria de oxalato y, por lo tanto, realzar su potencial en la formación de cálculos renales de calcio y oxalato. Reportes apuntan hacia el hecho de que dosis de 1 g/d pueden aumentar la excreción de oxalato en sujetos con hiperoxaluria y facilitar la formación de cálculos renales de este tipo, y dosis de 3 g pueden causar hiperuricosuria pasajera. En el caso de sujetos sanos, no ocurriría lo mismo, atribuido principalmente a la limitada absorción de vitamina C en dosis mayores a 200 mg/día y a las limitadas cantidades de vitamina C metabolizada a oxalato en la orina, además de que la mayoría de los excedentes son excretados en la orina en forma de ácido ascórbico y no como sus productos de degradación.
  • Efectos pro-oxidantes. Bajo ciertas condiciones, ascorbato puede actuar como pro- oxidante al reducir los iones de hierro y cobre, los que catalizan la producción de radicales hidroxilos vía química de Fenton. La poderosa naturaleza pro-oxidante del complejo ascorbato-hierro in vitro aumenta la preocupación ante el consumo de suplementos de vitamina C por parte de individuos con almacenes corporales importantes de hierro que pueden contribuir al daño oxidativo in vivo.

Cabe destacar que hay una serie de síntomas que han sido atribuidos erróneamente a la vitamina C, entre los que se incluyen: hipoglicemia, escorbuto por rebote, infertilidad, mutagénesis y destrucción de la vitamina B12.

Figura 3. Descripción teórica de los efectos de un nutriente sobre la salud como una función del nivel de ingesta.

Ya que los efectos adversos ocurren para cualquier nutriente a cierto nivel de ingesta, se debiera asumir que dichos efectos ocurren también en aquellos nutrientes a los que no se puede derivar un UL científicamente documentable. Hasta que un UL es definido o es desarrollada una alternativa para identificar los limites protectores, ingestas mayores a las RDA o AI deben ser revisadas con precaución.

Evaluación de la incerteza

Aplicar un factor de incerteza (FI) a un NOAEL (o LOAEL) resulta en un valor para el UL derivado que es menor a la cifra de NOAEL derivado experimentalmente, a menos que FI es 1. Mientras más grande la incerteza, mayor el FI y menor el UL resultante. Esto es consistente con la meta última de la evaluación del riesgo: proveer de una estimación del nivel de ingesta que proteja la salud de prácticamente todos los miembros de una población sana.

Ya que los datos sobre ingesta de nutrientes disponibles no corresponden completamente a poblaciones humanas, los datos sobre la toxicidad de un nutriente pueden no estar sujetas a las mismas incertezas que los datos de agentes químicos no esenciales. Los FI resultantes para los nutrientes y componentes alimentarios son generalmente menores que los factores de 10

comúnmente aplicados a sustancias tóxicas no esenciales. Los FI son menores al haber datos de mejor calidad y cuando los efectos adversos son muy leves y reversibles.

En general, al determinar un FI, se deben considerar y combinar las siguientes fuentes potenciales de incerteza:

  • Variación interindividual en la sensibilidad.
  • Extrapolación de datos experimentales en animales a humanos.
  • LOAEL en vez de NOAEL.
  • NOAEL subcrónico para predecir NOAEL crónico.

Derivación de UL

El UL es derivado al dividir el NOAEL (o LOAEL) por un FI que incorpore todas las incertezas relevantes (figura 4). Los ULs, expresados como cantidad por día, son derivados para varios grupos etareos usando bases de datos relevantes, NOAEL, LOAEL y FI. En caso de no existir información con respecto a NOAEL o LOAEL para los grupos considerados, se realizan extrapolaciones de datos de otros grupos etareos o de animales con el fin de conocer las diferencias en el tamaño corporal, fisiología, metabolismo, absorción y excreción de un nutriente. Generalmente, cualquier ajuste en los grupos etareos esta basado únicamente en el tamaño corporal, a menos que haya evidencia de diferencias en la farmacocinética, metabolismo o mecanismo de acción de un nutriente relacionadas con la edad.