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CAPÍTULO 33
Cáncer endometrial
EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO........... 817
HIPERPLASIA ENDOMETRIAL..................... 819
Clasificación............................... 819
Manifestaciones clínicas..................... 821
Tratamiento............................... 821
CÁNCER ENDOMETRIAL........................ 822
Patogenia................................ 822
Prevención................................ 823
Diagnóstico............................... 823
Participación del ginecoobstetra.............. 824
Patología................................ 825
Tratamiento............................... 829
Factores pronósticos........................ 833
Recaída.................................. 834
BIBLIOGRAFÍA............................... 834
En Estados Unidos, el cáncer endometrial es la neoplasia maligna ginecológica más frecuente. Cada año, se diagnostica a 287 100 mujeres en el mundo con esta enfermedad (Jemal, 2011). Dos factores de riesgo son la obesidad y la edad avanzada. Además, conforme se incrementa la prevalencia de estos dos, probablemente la incidencia de cáncer endometrial aumentará en forma corres- pondiente. Afortunadamente, estas pacientes casi siempre buscan atención desde el principio por hemorragia vaginal y la biopsia endometrial genera un diagnóstico rápido. El tratamiento prin- cipal es la histerectomía con salpingooforectomía bilateral (BSO, bilateral salpingo-oophorectomy ) y la linfadenectomía para estadifi- cación en la mayoría de las mujeres. Tres cuartas partes se encuen- tran en la etapa I de la enfermedad, curable sólo con intervención
quirúrgica. En casos de enfermedad más avanzada casi siempre es necesaria quimioterapia combinada, radioterapia o ambas después de la operación.
EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO
Una de cada 38 mujeres estadounidenses (3%) desarrolla cáncer endometrial durante su vida. Se estima que en 2011, en Estados Unidos se desarrollaron 46 470 casos nuevos, pero sólo se esti- maron 8 120 muertes. La mayoría de las pacientes se diagnostica temprano y se cura. Como resultado, el cáncer endometrial es la cuarta causa principal de cáncer, pero el octavo como causa de muerte en mujeres (Siegel, 2011). La edad promedio al momento del diagnóstico es al principio del sexto decenio (Creasman, 1998; Farley, 2000; Madison, 2004). Se han descrito muchos factores de riesgo para el desarrollo de dicho trastorno ( cuadro 33-1 ). En general, la mayor parte de estos factores se relaciona con la creación directa o indirecta de un ambiente estrogénico excesivo. De éstos, la obesidad es la causa más frecuente de producción endógena exagerada de estrógeno. El exceso de tejido adiposo aumenta la aromatización periférica de la androstenediona en estrona. En las mujeres premenopáusicas, las concentraciones altas de estrona desencadenan una retroalimentación anormal en el eje hipotálamo-hipófisis-ovario. El resultado clínico es oligoovulación o anovulación. En ausencia de ovulación, el endometrio se encuen- tra expuesto a un estímulo estrogénico casi constante sin efecto progestacional ulterior y sin hemorragia menstrual por supresión. El tratamiento estrogénico sin oposición es el siguiente factor estimulante potencial en importancia. Por fortuna, el potencial maligno del estrógeno administrado en forma continua o secuen- cial se reconoció hace más de 30 años (Smith, 1975). En la actua- lidad es raro encontrar una mujer cuyo útero se haya sometido a estrógeno sin oposición por años. En lugar de eso se prescribe tratamiento hormonal combinado con estrógeno más progestina para mujeres posmenopáusicas que conservan el útero, a fin de reducir su riesgo de cáncer endometrial (Strom, 2006). Aún exis- ten interrogantes sobre la eficacia de esta estrategia combinada para
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prevenir el cáncer endometrial, pero ciertamente es mejor que el estrógeno sin oposición (Allen, 2010; Karageorgi, 2010; Lacey, 2005). Los factores menstruales y reproductivos a menudo se relacionan con cáncer endometrial siempre que hay anovulación o cuando hay duración prolongada de ciclos menstruales sin interrupción. Por ejemplo, la menarca a edad temprana y menopausia a edad avanzada se relacionan con un riesgo mayor (Wernli, 2006). Por lo general, las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos carecen de ovulación, por lo que tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer endometrial (Fearnley, 2010; Pillay, 2006). También el ambiente es un factor que se ha vinculado con el cáncer endometrial de varias formas. Las mujeres de sociedades occidentales y desarrolladas tienen una incidencia mucho mayor (Parkin, 2005). Las variables obvias de confusión en estas pobla- ciones, como la obesidad y la paridad baja, explican gran parte
de tal efecto. Sin embargo, otra explicación podría ser la posible función etiológica de la alimentación, sobre todo el contenido dietético alto de grasa animal (Goodman, 1997). Las poblaciones inmigrantes tienden a asumir los riesgos de las poblaciones nativas en una o dos generaciones, lo que resalta la importancia de los factores ambientales (Liao, 2003). La edad avanzada es otro factor de riesgo para el desarrollo de cáncer endometrial, con una incidencia máxima en el octavo dece- nio de edad. En general, cerca de 80% de los diagnósticos se hace en mujeres posmenopáusicas mayores de 55 años (Schottenfeld, 1995). Menos de 5% de estos cánceres se desarrolla en menores de 40 años de edad. Otro factor de riesgo importante para el cáncer endometrial son los antecedentes heredofamiliares. El cáncer endometrial es la mani- festación más frecuente fuera del colon en el cáncer colorrectal hereditario sin pólipos (HNPCC, hereditary nonpolyposis colorectal cancer ), también conocido como síndrome de Lynch (Hemminki, 2005). Este síndrome autosómico dominante es resultado princi- palmente de mutaciones en los genes de reparación de desigualda- des MLH1 y MSH2 (Bansal, 2009). La mutación en uno de estos genes impide la reparación de las desigualdades de las bases, que a menudo se generan durante la multiplicación del DNA. La inac- tividad de este sistema de reparación de desigualdades del DNA provoca mutaciones que fomentan la carcinogénesis. Los porta- dores de esta mutación tienen un riesgo de 40 a 60% de padecer cáncer endometrial. Entre las mujeres enfermas, el riesgo de cáncer endometrial excede el del cáncer colorrectal (Aarnio, 1999; Delin, 2004; Dunlop, 1997). Sin embargo, menos de 5% de los cán- ceres endometriales son atribuibles a HNPCC (Hampel, 2006). En general, la mayor parte de los casos familiares se desarrolla en mujeres premenopáusicas (Gruber, 1996). Las portadoras de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 también tienen un riesgo un poco mayor, pero sólo por el tratamiento fre- cuente con tamoxifeno para cánceres mamarios previos (Beiner, 2007; Thai 1998). Por lo común, estas mutaciones predisponen a las mujeres al cáncer mamario y ovárico, no al endometrial. El tamoxifeno incrementa entre dos y tres veces más el riesgo de padecer cáncer endometrial por su efecto estrogénico moderado “sin oposición” sobre el endometrio (cap. 27, pág. 705). El riesgo también aumenta en forma lineal con la duración del tratamiento y la dosis acumulativa (van Leeuwen, 1994). La mayor parte de los datos sugiere que los cánceres endometriales que se desarrollan en pacientes que reciben tamoxifeno tienen la misma distribución de etapa, grado y pronóstico que en las no usuarias (Fisher, 1994). El aumento en el riesgo de dicha neoplasia ocurre casi de manera exclusiva en posmenopáusicas (Fisher, 1998). A menos que se identifique que una paciente tiene un riesgo elevado de padecer cáncer endometrial, la vigilancia endometrial sistemática ha care- cido de eficacia para incrementar la detección oportuna de este cáncer en las mujeres que utilizan tamoxifeno ( American College of Obstetricians and Gynecologists, 2006). Ciertas enfermedades concomitantes como diabetes mellitus, hipertensión y colecistopatías, se asocian con mayor frecuencia con el cáncer endometrial (Morimoto, 2006; Soliman, 2005). En general, éstas son secuelas frecuentes de la obesidad y un ambiente propicio para el exceso crónico de estrógenos. Los anticonceptivos orales combinados (COC, combination oral contraceptive ) durante un periodo mínimo de un año confieren un riesgo entre 30 y 50% menor de padecer cáncer endometrial, que se extiende durante 10 a 20 años (Dossus, 2010; Stanford, 1993).
CUADRO 33-1. Factores de riesgo para cáncer endometrial
Factores que influyen en el riesgo
Riesgo relativo estimadoa
Obesidad 2–
Síndrome de ovarios poliquísticos (^) > 5
Uso prolongado de dosis altas de estrógenos en la menopausia
10–
Menarca a edad temprana 1.5–
Edad avanzada de menopausia natural 2–
Antecedente de infertilidad 2–
Nuliparidad 3
Irregularidades menstruales 1.
Residencia en Norteamérica o el norte de Europa
3–
Nivel educativo o medio socioeconómico alto
1.5–
Caucásicas 2
Edad avanzada 2–
Dosis acumulativas altas de tamoxifeno 3–
Antecedente de diabetes, hipertensión o enfermedad vesicular
1.3–
Uso prolongado de COC a dosis altas 0.3–0.
Tabaquismo 0. a (^) El riesgo relativo depende del estudio y del grupo de referencia utili- zado. COC, anticonceptivos orales combinados. Con autorización de Brinton, 2004.
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Endometrio proliferativo normal
Hiperplasia simple Hiperplasia compleja
Hiperplasia simple con atipia Hiperplasia compleja con atipia
A
B D
C E
FIGURA 33-2. Microfotografías que muestran endometrio proliferativo normal comparado con diferentes tipos de endometrio hiperplásico. A. Esta vista de alto poder del endometrio proliferativo normal muestra glándulas regularmente espaciadas compuestas de epitelio cilíndrico estratificado, con núcleos suaves discretamente elongados y con actividad mitótica. B. En la hiperplasia simple, las glándulas están discretamente apiladas y de manera típica presentan forma tubular normal o alteraciones mínimas en la forma de la glándula. Los núcleos son suaves. C. En este caso, las glándulas están sólo discretamente apiladas, pero algunas glándulas, como la descrita en esta vista de alto poder, tienen atipia nuclear caracteri- zada por redondeo nuclear y nucléolos visibles. La atipia citológica acompaña a la hiperplasia compleja con mayor frecuencia que a la hiperplasia simple. D. En la hiperplasia compleja, las glándulas están marcadamente apiladas y en ocasiones muestran alteraciones en la arquitectura como plegamientos papilares. En este caso, los perfiles de la glándula son claramente regulares pero las glándulas se encuentran marcadamente apiladas. E. Las glándulas se encuentran marcadamente apiladas y algunas muestras plegamientos papilares. Los núcleos presentan atipia nuclear variable. Algunas de las glándulas atípicas tienen cambios eosinófilos en el citoplasma. (Fotografías proporcionadas por el Dr. Kelley Carrick.)
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CAPÍTULO 33
Neoplasia intraepitelial endometrial
En fecha reciente se introdujo el término neoplasia intraepitelial endometrial (EIN) para distinguir con más exactitud entre las dos categorías muy diferentes de hiperplasia: 1) el endometrio policlo- nal normal con respuesta difusa a un ambiente hormonal anormal, y 2) las lesiones monoclonales con proliferación intrínseca, focal y que confieren un alto riesgo de adenocarcinoma (Mutter, 2000). Dicha nomenclatura subraya el potencial maligno de las lesiones precancerosas endometriales, lo que concuerda con los precedentes similares en el cuello uterino, vagina y vulva. Con este sistema, el endometrio anovulatorio o expuesto de manera crónica a los estrógenos sin atipia, se denomina por lo general hiperplasia endo- metrial. En cambio, el término neoplasia intraepitelial endometrial se usa para describir al endometrio considerado premaligno por la combinación de tres características morfológicas que reflejan el volumen glandular, complejidad arquitectónica y anomalía cito- lógica. El sistema de clasificación EIN es una forma más exacta y reproducible de predecir la progresión al cáncer, pero aún no se adopta en todas partes (Baak, 2005; Hecht, 2005).
■ Manifestaciones clínicas
Los factores de riesgo para desarrollar hiperplasia endometrial casi siempre reflejan los del carcinoma invasor (Anastasiadis, 2000; Ricci, 2002). Dos tercios de las mujeres se presentan con hemo- rragia posmenopáusica (Horn, 2004). Sin embargo, casi cualquier tipo de hemorragia uterina anormal obliga a valoración diagnóstica (cap. 8, pág. 223). En las mujeres con hemorragia anormal, la ecografía transvagi- nal del espesor endometrial constituye un método adecuado para pronosticar hiperplasia endometrial (Goldstein, 1990; Granberg, 1991; Jacobs, 2011). En las mujeres posmenopáusicas, el espesor de una tira endometrial menor de 5 mm se asocia con hemorragia en los estudios ecográficos patológicos que se puede atribuir a atro- fia endometrial ( American College of Obstetricians and Gynecologists, 2009). Cuando el endometrio es más grueso es necesario reali- zar una biopsia. La ecografía también permite identificar cambios estructurales anormales en el endometrio. Los cambios endometria- les quísticos sugieren pólipos, el endometrio engrosado en forma homogénea indica hiperplasia y el patrón estructural heterogéneo sugiere cáncer ( figs. 33-3 y 33-4 ). Sin embargo, estos cambios eco- gráfi cos se superponen y no se pueden utilizar de manera aislada. En las mujeres premenopáusicas casi siempre se prefiere una ecografía transvaginal para excluir el origen estructural de una hemorragia anormal. Asimismo, los investigadores han intentado crear normas para el espesor endometrial. No obstante, el espesor endometrial varía considerablemente entre las mujeres premeno- páusicas y los límites para considerarlo anormal basados en la evi- dencia son ≥4 mm a más de 16 mm (Breitkopf, 2004; Goldstein, 1997; Shi, 2008). Por lo tanto, no se ha establecido un consenso sobre las normas del espesor endometrial para este grupo. En el hospital de los autores no se recomienda realizar una evaluación ulterior cuando el aspecto del endometrio es normal y éste mide ≤10 mm en una mujer premenopáusica con una hemorragia ute- rina anormal siempre y cuando no existan otros factores de riesgo que obliguen a realizar más estudios. Otras opciones en lugar de la ecografía son la biopsia de con- sultorio de Pipelle o la dilatación y legrado ambulatorio, que algu- nas veces se eligen desde el principio para evaluar una hemorragia anormal (Merisio, 2005). Desde el punto de vista macroscópico,
el endometrio hiperplásico no es característico, por lo que la iden- tificación visual directa con un histeroscopio carece de precisión (Garuti, 2006). En ocasiones, durante la exploración se puede palpar una tumo- ración en los anexos. Aunque lo más probable es que se trate de un quiste ovárico benigno, cualquier característica sólida identi- ficada durante la ecografía transvaginal da lugar a la posibilidad de un tumor ovárico de células de la granulosa coexistente. Tales tumores producen un ambiente estrogénico excesivo que deriva en un riesgo de hasta 30% de hiperplasia endometrial o, con menor frecuencia, carcinoma (cap. 36, pág. 889) (Ayhan, 1994).
■ Tratamiento
El tratamiento de la mujer con hiperplasia endometrial depende principalmente de su edad, la presencia o ausencia de atipia citoló- gica y el riesgo de cirugía. Sin embargo, el tratamiento no quirúr- gico es arriesgado por la incongruencia del diagnóstico y la falta de certeza para pronosticar la estabilidad o el avance de cada lesión. De manera específi ca, diversos estudios han demostrado un poten- cial reducido de reproducción para las clasificaciones de la OMS de
Fondo
Cuello uterino
FIGURA 33-3. Imagen por ecografía transvaginal de un útero. En esta vista sagital, el endometrio marcadamente engrosado, medido por los calibradores, sugiere hiperplasia endometrial. (Imagen proporcionada por la Dra. Elysia Moschos.)
Fondo Cuello uterino
FIGURA 33-4. Imagen por ecografía transvaginal de un útero. En esta vista sagital, un endometrio marcadamente engrosado y la evidencia de invasión miometrial en el fondo ( flecha ) sugiere cáncer endome- trial. (Imagen proporcionada por la Dra. Elysia Moschos.)
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confirmó el beneficio de tal estrategia con el reporte de una reduc- ción de 100% en el riesgo. En general, también debe practicarse la salpingooforectomía bilateral por el riesgo de 10 a 12% de cáncer ovárico en algún momento de la vida en estas mujeres.
■ Diagnóstico
Signos y síntomas
El diagnóstico precoz depende casi por completo de la identifica- ción temprana y valoración de la hemorragia vaginal irregular. En mujeres premenopáusicas, el médico debe mantener un alto índice de sospecha ante un antecedente de menstruación prolongada y abundante o manchado intermenstrual, ya que muchos otros trastornos benignos producen síntomas similares (cuadro 8-2, pág. 225). La hemorragia posmenopáusica es muy preocupante, conlleva una probabilidad de 5 a 10% de diagnosticar carcinoma endometrial (Gredmark, 1995; Iatrakis, 1997). La secreción vagi- nal anormal puede ser otro síntoma en mujeres mayores. Por desgracia, algunas pacientes no buscan atención médica a pesar de meses o años de hemorragia irregular e intensa. En la enfermedad más avanzada, la presión y dolor pélvico reflejan el crecimiento uterino o la diseminación extrauterina del tumor. Las pacientes con tumores serosos o de células claras a menudo presen- tan signos y síntomas sugestivos de cáncer ovárico epitelial avan- zado (cap. 35, pág. 860).
Prueba de Papanicolaou
Históricamente, el frotis de Papanicolaou no ha sido una herra- mienta sensible para diagnosticar cáncer endometrial, y 50% de las mujeres con esta neoplasia tiene resultados normales (Gu, 2001). Al parecer la citología con base líquida aumenta la detección de anomalías glandulares, pero no lo suficiente como para desviar la práctica médica (Guidos, 2000; Schorge, 2002). En mujeres de 40 o más años de edad, en ocasiones se regis- tran células endometriales benignas en un frotis de Papanicolaou sistemático. En premenopáusicas, a menudo este es un hallazgo de poca importancia, sobre todo si el frotis se realiza después de la menstruación. Sin embargo, las posmenopáusicas con tales datos tienen un riesgo de 3 a 5% de cáncer endometrial (Simsir, 2005). En aquellas con tratamiento de sustitución hormonal, la prevalen- cia de las células endometriales benignas en los frotis es mayor y el riesgo de malignidad es inferior (1 a 2%) (Mount, 2002). Aunque la biopsia endometrial debe considerarse en mujeres posmenopáu-
una evolución clínica más agresiva ( cuadro 33-3 ). Las diferencias morfológicas y clínicas van en paralelo con las genéticas, ya que los tumores tipos I y II tienen mutaciones de grupos independientes de genes (Bansal, 2006; Hecht, 2006). Es obvio que las dos vías de patogenia del cáncer endometrial tienen una superposición significativa y producen un espectro de características histológicas. Sin embargo, esta visión dualista tiene implicaciones terapéuticas para las estrategias novedosas de trata- miento que se enfocan en la enfermedad de alto riesgo (Cerezo, 2006).
■ Prevención
Detección
En la actualidad, no hay sitio para la detección habitual de cáncer endometrial en mujeres con riesgo intermedio o alto. En su lugar, al inicio de la menopausia debe informarse a las mujeres sobre los riesgos y síntomas del cáncer endometrial. Se les debe hacer fuertes recomendaciones para que reporten a su médico cualquier hemo- rragia inesperada o manchado ( American College of Obstetricians and Gynecologists , 2006; Smith, 2011). Sin embargo, la detección anual mediante muestreo endome- trial debe iniciar a los 35 años de edad en pacientes con riesgo de cáncer endometrial provocado por HNPCC (Burke, 1997; Smith, 2011). Los criterios para detectar a las portadoras posibles de la mutación de este síndrome son: cáncer colorrectal u otro cáncer asociado al síndrome de Lynch en tres familiares en primer grado que ocurre cuando menos en dos generaciones sucesivas y en una persona menor de 50 años de edad. Los cánceres del síndrome de Lynch comprenden al de colon, endometrio, intestino delgado, pelvis renal, uréter y ovario, entre otros (Vasen, 1999). La referen- cia para asesoría genética permite aclarar el riesgo a fin de conocer a las pacientes que se beneficiarían con pruebas específicas de la línea germinal (Balmana, 2006; Chen, 2006). Como el cáncer endo- metrial es el “cáncer centinela” más frecuente, los ginecoobstetras tienen una función fundamental en la identificación de mujeres con HNPCC (Lu, 2005).
Cirugía profiláctica
La histerectomía profiláctica es una alternativa por el riesgo alto que tienen las mujeres con HNPCC de desarrollar cáncer endo- metrial en algún momento de su vida (40 a 60%). En una cohorte de 315 portadoras de la mutación para HNPCC, Schmeler (2006)
CUADRO 33-3. Carcinoma endometrial tipos I y II: características distintivas Característica Tipo I Tipo II Estrógeno sin oposición Presente Ausente Estado menopáusico Premenopáusico y perimenopáusico Posmenopáusico Hiperplasia Presente Ausente Raza Blanca Negra Grado (malignidad) Bajo Alto Invasión miometrial Mínima Profunda Subtipos específicos Endometrioide Seroso, células claras Comportamiento Estable Agresivo Con autorización de Kurman, 1994.
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sicas asintomáticas si se reporta este dato, al final la mayoría de las pacientes con hiperplasia o cáncer tiene hemorragia anormal concomitante (Ashfaq, 2001). Por el contrario, las células glandulares atípicas que se observan en el frotis citológico conllevan un mayor riesgo de neoplasia cer- vical o endometrial de fondo. Por lo tanto, la evaluación de una anomalía glandular incluye a la colposcopia y el legrado endocer- vical. Algunas veces también vale la pena obtener una muestra de endometrio en las mujeres no grávidas mayores de 35 años o en las más jóvenes cuando existe antecedente de hemorragia anormal, siempre y cuando se detecten factores de riesgo de cáncer endo- metrial, o cuando la citología especifica que las células glandulares atípicas son de origen endometrial.
Muestreo endometrial
La biopsia en el consultorio, con cánulas disponibles en el comer- cio, siempre es preferible para la valoración inicial de pacientes con hemorragia sospechosa de malignidad (Feldman, 1993). Sin embargo, si las técnicas de muestreo no aportan información diagnóstica suficiente o si la hemorragia anormal persiste, a veces es necesaria la dilatación con legrado para aclarar el diagnóstico (Gordon, 1999). La histeroscopia ambulatoria es más sensible para detectar lesio- nes endometriales focales y por lo tanto es menos útil para diagnos- ticar hiperplasia (Ben Yehuda, 1998). Además, en los casos donde se utiliza la histeroscopia para evaluar una hemorragia anormal y donde finalmente se diagnostica cáncer, se ha observado una mayor frecuencia de citología peritoneal positiva durante la cirugía ulte- rior para estadificación (Obermair, 2000; Polyzos, 2010; Zerbe, 2000). Si bien existe cierto riesgo de contaminación peritoneal con células cancerosas durante la histeroscopia, el pronóstico de la paciente en general no empeora (Cicinelli, 2010; Revel, 2004).
Estudios de laboratorio
El único marcador tumoral útil desde el punto de vista clínico en el tratamiento del cáncer endometrial es la cuantificación de la con- centración sérica de CA-125. En el preoperatorio, la concentración elevada indica la posibilidad de un cáncer más avanzado (Powell, 2005). En la práctica es más útil en las pacientes con cáncer avan-
zado o un subtipo seroso para ayudar a vigilar la respuesta al tra- tamiento o durante la vigilancia ulterior. Sin embargo, incluso en estas circunstancias, su utilidad en ausencia de otros datos clínicos es limitada (Price, 1998).
Estudios de imagen
En general, para mujeres con un tumor endometrioide tipo I bien diferenciado, la radiografía torácica es el único estudio de imagen preoperatorio necesario. Todas las demás pruebas preoperatorias se enfocan a la preparación quirúrgica general (cap. 39, pág. 958). No suele ser necesario realizar una tomografía computari- zada (CT) o resonancia magnética (MR) ( American College of Obstetricians and Gynecologists , 2005). Sin embargo, la imagen MR a veces ayuda a distinguir un cáncer endometrial con exten- sión cervicouterina de un adenocarcinoma endocervical primario (Nagar, 2006). Además, las mujeres con rasgos serosos u otros datos histológicos de alto riesgo en la biopsia preoperatoria, así como aquellas con datos sugestivos de enfermedad avanzada en la exploración física, son más elegibles para estudio con CT abdomi- nopélvica ( fig. 33-5 ). En tales casos, el conocimiento anticipado del compromiso intraabdominal podría servir como guía terapéu- tica.
■ Participación del ginecoobstetra
Si bien la mayor parte de los cánceres endometriales se cura con la histerectomía y BSO, el tratamiento primario realizado por un ginecólogo oncólogo permite utilizar de manera eficaz los recursos sanitarios, reduce al mínimo la morbilidad potencial, permite esta- blecer con mayor facilidad la estadificación y mejora la superviven- cia de las pacientes con cáncer de alto riesgo (Chan, 2011; Roland, 2004). Por lo tanto, casi siempre es recomendable una consulta preoperatoria para cualquier paciente con cáncer endometrial a la que el ginecoobstetra prepare para intervención quirúrgica. Las posibles excepciones son mujeres jóvenes o perimenopáusicas con adenocarcinoma endometrioide grado I sobre un fondo de hiper- plasia endometrial atípica. Sin embargo, ya no aplica el axioma antiguo afirmando que no es necesaria una disección de ganglios para un tumor grado 1, puesto que muchas pacientes tienen un
A B
FIGURA 33-5. Imágenes de CT en un plano axil de una mujer de 61 años de edad con cáncer endometrial. A. Crecimiento masivo y homogéneo del útero ( flechas ) en la parte superior de la pelvis. B. A nivel de la bifurcación aórtica se observan ganglios linfáticos hipertróficos bilaterales ( flechas ) que concuerdan con metástasis. (Imágenes proporcionadas por la Dra. Diane Twicler.)
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adenocarcinoma endometrioide con diferenciación epidermoide y variantes velloglandular, secretora y de células ciliadas (cuadro 33-4 y fig. 33-7 ). En general, el comportamiento biológico de estas variantes tumorales refleja el del adenocarcinoma endometrial clásico.
Carcinoma seroso. Representa cerca de 5 a 10% de los cánce- res endometriales; tipifica a los tumores tipo II muy agresivos que surgen del endometrio atrófico de las mujeres mayores (Jordan,
2001). Por lo general existe un patrón complejo de crecimiento papilar con células que presentan atipia nuclear marcada ( fig. 33-8 ). A menudo denominado carcinoma seroso papilar uterino (UPSC), su apariencia histológica es similar a la del cáncer ová- rico y en 30% de las pacientes se encuentran cuerpos de psamoma (Silverberg, 2003). A simple vista, el tumor es exofítico, con apariencia papilar y surge de un útero pequeño y atrófico (fig. 33-8). En ocasiones, dichos tumores se confinan dentro de un pólipo y no hay eviden- cia de diseminación (Carcangiu, 1992). Sin embargo, el UPSC tiene una propensión conocida a la invasión miometrial y linfática. La diseminación intraperitoneal, como la condensación epiploica, inusual con el adenocarcinoma endometrioide típico, también es frecuente, incluso cuando la invasión miometrial es mínima o nula ( fig. 33-9 ) (Sherman, 1992). Como resultado, a veces es imposible distinguir el UPSC del cáncer ovárico epitelial durante la opera- ción. Estos tumores, igual que el carcinoma ovárico, casi siempre secretan CA-125 y las cuantificaciones en serie representan un marcador útil para vigilar la evolución después de la intervención quirúrgica. El carcinoma seroso papilar uterino es de un tipo celular agre- sivo; las mujeres con cánceres endometriales mixtos que contienen tan sólo 25% de UPSC tienen la misma supervivencia que aquellas con carcinoma seroso puro (Ellenson, 2011b).
Carcinoma de células claras. Menos de 5% de los cánceres endometriales son variantes de células claras, pero éste es el otro tumor tipo II importante (Abeler, 1991). La apariencia microscó- pica puede ser de predominio sólido, quístico, tubular o papilar. Lo más frecuente es que consista en una mezcla de dos o más de estos patrones ( fig. 33-10 ) (Silverberg, 2003). Los adenocarcinomas endometriales de células claras son simi- lares a los que se originan en el ovario, vagina y cuello uterino. A simple vista no tienen rasgos característicos, pero como el UPSC, tienden a ser tumores de alta malignidad y muy invasores. A
A B
FIGURA 33-6. Adenocarcinoma endometrioide. A. Fotografía de un útero con adenocarcinoma endometrioide. El tumor se observa dentro de la cavidad endometrial y además invade las paredes miometriales. B. Microfotografía de un adenocarcinoma endometrioide. Estos tumores están formados por glándulas neoplásicas que simulan las del endometrio sano. Las células constan de epitelio cilíndrico alto con atipia nuclear leve o moderada. Forman glándulas apiladas en forma anormal o “espalda con espalda”. Frecuentemente también se observan estructuras cribiformes, con confluencia glandular y elementos vellosos. En estas formas arquitectónicas, con la desaparición concomitante del estroma intermedio, que distingue al adenocarcinoma endometrioide bien diferenciado de la hiperplasia compleja. Los adenocarcinomas endometrioides más diferenciados como este ejemplo, están formados exclusivamente por estructuras glandulares. En los tumores menos diferenciados, las células forman hojas sólidas que comprenden diversas proporciones del tumor. (Fotografía proporcionada por el Dr. Kelley Carrick.)
FIGURA 33-7. Adenocarcinoma endometrioide con diferenciación epidermoide. Una característica que comparten los adenocarcinomas endometrioides es la presencia de focos de diferenciación escamosa, ya sea focal o relativamente prominente. Estos elementos escamosos poseen características típicas como queratinización o puentes inter- celulares o bien están representados por mórulas escamosas menos diferenciadas ( flechas ) como sucede en este ejemplo. Los elementos escamosos no alteran el grado del tumor y carecen de importancia desde el punto de vista clínico. (Fotografía proporcionada por la Dra. Raheela Ashfaq.)
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menudo el diagnóstico se hace cuando la enfermedad ya está avan- zada y hay mal pronóstico (Hamilton, 2006).
Carcinoma mucinoso. De 1 a 2% de los cánceres endometria- les tiene apariencia mucinosa que comprende más de la mitad del tumor. Sin embargo, muchos adenocarcinomas endometrioi- des tienen un componente focal (Ross, 1983). Por lo general, los tumores mucinosos tienen un patrón glandular con células cilín- dricas uniformes y estratificación mínima ( fig. 33-11 ). Casi todas son lesiones en etapa I y grado 1 con buen pronóstico (Melhem, 1987). Como el epitelio endocervical se une con el segmento ute- rino inferior, el principal dilema diagnóstico es diferenciar este tumor de un adenocarcinoma cervicouterino primario. La inmu- notinción es útil en ocasiones, pero muchas veces se necesita una resonancia magnética para esclarecer la ubicación más probable del origen. Para definir la anatomía, la resonancia magnética ofrece una mejor resolución a interfases de tejidos blandos.
Carcinoma mixto. Un cáncer endometrial puede tener combi- naciones de dos o más tipos puros. Para clasificarse como carci- noma mixto, uno de los componentes debe abarcar por lo menos 10% del tumor. Salvo por los rasgos histológicos seroso y de células claras, la combinación de otros tipos casi nunca tiene importancia clínica. Como resultado, carcinoma mixto casi siempre se refiere a la combinación de un carcinoma tipo I (adenocarcinoma endome- trioide y sus variantes) y tipo II (Silverberg, 2003).
Carcinoma indiferenciado. En 1 a 2% de los cánceres endome- triales no hay evidencia de diferenciación glandular, sarcomatosa o epidermoide. Estos tumores indiferenciados se caracterizan por la proliferación de células epiteliales monótonas de tamaño mediano que crecen en hojas sólidas sin patrón específico (Silva, 2007). En general, el pronóstico es peor que con adenocarcinomas endome- trioides mal diferenciados (Altrabulsi, 2005).
Tipos histológicos raros. Han sido publicados menos de 100 casos de carcinomas epidermoides en el endometrio. Para hacer el diagnóstico es necesario descartar un componente de ade- nocarcinomas y que no haya conexión con el epitelio escamoso del cuello uterino (Varras, 2002). Por lo general, el pronóstico es malo (Goodman, 1996). El carcinoma de células de transición del endometrio también es raro y durante el proceso diagnóstico debe descartarse enfermedad metastásica de la vejiga y del ovario (Ahluwalia, 2006).
Patrones de diseminación
Los cánceres endometriales tienen varias formas potenciales para diseminarse fuera del útero (Morrow, 1991). Los tumores endome- trioides tipo I y sus variantes se diseminan, por orden de fre cuen cia, por: 1) extensión directa; 2) metástasis linfática; 3) di se mi nación hematógena, y 4) exfoliación intraperitoneal. Los carcinomas tipo II serosos y de células claras tienen una propensión particular a la diseminación extrauterina con un patrón muy parecido al del cáncer ovárico epitelial. En general, los diversos patrones de dise- minación se interrelacionan y a menudo ocurren en forma simul- tánea. La invasión del estroma endometrial y la expansión exofítica dentro de la cavidad uterina ocurren después del crecimiento inicial de un cáncer temprano. Con el tiempo, el tumor invade al miometrio y al final puede perforar la serosa ( cuadro 33-6 ). Los tumores situados en el segmento uterino inferior tienden a afectar pronto al cue-
FIGURA 33-8. Carcinoma seroso papilar uterino. A. Fotografía de una muestra de útero. (Fotografía proporcionada por la Dra. Raheela Ashfaq.) B. Microfotografías de un carcinoma seroso papilar uterino. Este cáncer es un adenocarcinoma de alto grado con un aspecto mor- fológico similar al de su contraparte más frecuente en el ovario o la salpinge. El tumor se caracteriza por una arquitectura papilar. Algunas veces exhibe cuerpos de psammoma, que son calcificaciones lami- nares concéntricas ( flechas ). C. Las células son redondas, frente a las cilíndricas. Tienen características nucleares malignas, incluidos núcleos relativamente grandes y pleomórficos, nucléolos prominentes y a menudo mitosis anormales. También son frecuentes los tumores mul- tinucleados. (Microfotografías proporcionadas por el Dr. Kelley Carrick.)
A
B
C
Cáncer endometrial 829
CAPÍTULO 33
El transporte transtubario retrógrado de las células cancerosas endometriales exfoliadas es un mecanismo por el cual dichas célu- las llegan a la cavidad peritoneal. La perforación tumoral de la serosa es otra vía posible. La mayor parte de las células del cán- cer endometrial que se encuentran en la cavidad peritoneal des- aparecen en poco tiempo y tienen bajo potencial maligno (Hirai, 2001). Otra posibilidad es que en presencia de otros factores de alto riesgo, como metástasis en los anexos o rasgos histológicos serosos, se produzca enfermedad intraabdominal diseminada. La metástasis en el sitio de entrada es un método potencial pero raro de diseminación del cáncer. Martínez et al. (2010) evaluaron cerca de 300 procedimientos laparoscópicos para estadificación del cáncer endometrial. La metástasis en el sitio de entrada complicó a 0.33% de los casos.
■ Tratamiento
Estadificación quirúrgica
Las pacientes con cáncer endometrial se someten a una histerecto- mía, BSO y estadificación quirúrgica por medio del sistema revi- sado de la FIGO ( cuadro 33-8 y fig. 33-12 ) (Mutch, 2009). Casi 75% de las pacientes se encuentra en estadio I en el momento del diagnóstico ( cuadro 33-9 ). Existen muy pocas circunstancias que contraindican la cirugía primaria y éstas comprenden el deseo de conservar la fertilidad, la obesidad mórbida, el riesgo quirúrgico elevado y un cáncer que no se puede resecar. En general, basta con una histerectomía extrafacial, también conocida como tipo I o simple. Sin embargo, en las pacientes con extensión cervical evidente del cáncer endometrial, se prefiere recurrir a una histerec-
tomía radical (histerectomía tipo III) (Cornelison, 1999; Mariani, 2001b). En el cuadro 30-8 (pág. 783) se enumeran las diferencias de estos tipos de histerectomías. Otra opción para las mujeres que no se pueden someter a una estadificación quirúrgica sistemática por otras enfermedades concomitantes es la histerectomía vaginal con o sin BSO ( American College of Obstetricians and Gynecologists , 2005). La técnica habitual era la laparatomía, pero cada vez se uti- lizan más las técnicas laparoscópica y robótica para la estadificación quirúrgica del cáncer endometrial que según la clínica se encuentra confi nado al útero.
Laparotomía para estadificación. La cirugía empieza con una incisión abdominal adecuada, casi siempre vertical, pero que se realiza según la circunstancia de cada paciente. Al entrar en la cavi- dad peritoneal se obtienen lavados con 50 a 100 ml de solución fisiológica estéril haciendo circular el líquido en forma manual y luego aspirándolo para su evaluación citológica. La recuperación de líquido de ascitis es una alternativa perfecta, pero pocas veces hay ascitis. A continuación se realiza una exploración intraabdo- minal y pélvica minuciosa, con resección o biopsia de las lesiones sospechosas. Tales procedimientos preliminares van seguidos de histerecto- mía y BSO. El útero se abre lejos de la mesa quirúrgica, la pro- fundidad de penetración miometrial puede identificarse mediante examen macroscópico transoperatorio o corte congelado micros- cópico (Sanjuan, 2006; Vorgias, 2002). Desde el punto de vista histórico, la combinación de una evaluación preoperatoria y la eva- luación transoperatoria de la profundidad de la invasión miome- trial eran los dos factores que utilizaba el cirujano para establecer si debía proceder con la disección de los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos. Sin embargo, los estudios más recientes han desafiado este paradigma. Dicha estrategia es inconsistente y muchas veces inadecuada. Es difícil predecir con certeza el grado histológico final con base en una biopsia preoperatoria o en un corte congelado transopera- torio (Eltabbakh, 2005; Leitao, 2008; Papadia, 2009). Además, la profundidad de la invasión miocárdica establecida en el qui- rófano a menudo es inexacta (Frumovitz, 2004a,b). Por lo tanto, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2005) reco- mienda la estadificación quirúrgica completa con linfadenectomía pélvica y paraaórtica en toda mujer con cáncer endometrial. Sin embargo, la estadificación de los ganglios en todos los casos de cáncer endometrial es controversial (Miller, 2006). En dos estudios clínicos recientes no se demostró mejoría alguna de la superviven- cia global o sin cáncer después de la linfadenectomía en el cán-
CUADRO 33-6. Correlación del grado histológico y profundidad de invasión miometrial en pacientes en etapa I ( n = 5 095)
Invasión miometrial
Grado
1 2 3
Ninguna 29% 11% 15%
≤50% 51%^ 59%^ 46%
50% 20%^ 30%^ 39%
Modificado con autorización de Creasman, 2006.
CUADRO 33-7. Correlación del grado y profundidad histológica de invasión miometrial con el riesgo de metástasis ganglionares
Ganglios linfáticos pélvicos Ganglios linfáticos paraaórticos
Invasión miometrial G1 G2 G3 G1 G2 G
Ninguna 1% 7% 16% (^) <1% 2% 5%
≤50% 2%^ 6%^ 10%^ <1% 2%^ 4%
50% 11%^ 21%^ 37%^ 2%^ 6%^ 13% Modificado con autorización de Creasman, 2006.
830 Oncología ginecológica
SECCIÓN 4
cer incipiente (Benedetti Panici, 2008; Kitchener, 2009). Sin embargo, existe inquietud en torno a que la omisión de la linfadenectomía pudiera generar un tratamiento posoperatorio inadecuado. Cuando menos, se deben extraer los ganglios lin- fáticos pélvicos y paraaórticos sospechosos. Se está investigando la evaluación del ganglio linfático centinela, tal y como se hace en los cánceres vulva- res y de mama, que quizá se convierta en una téc- nica útil para el cáncer endometrial (cap. 31, pág.
- (Abu-Rustum, 2009). Las cuentas ganglionares más altas se relacionan con mejor supervivencia, lo más probable es que se deba a una mejor estadificación (Lutman, 2006). Además, la evidencia sugiere la posibilidad de un beneficio terapéutico por la linfadenectomía en múltiples sitios (Kilgore, 1995). La extirpación de ganglios linfáticos con compromiso evidente aporta una ventaja en la supervivencia (Havrilesky, 2005). Asimismo, podría extirparse la enfermedad gan- glionar microscópica sin saberlo y con esto, preve- nir una recaída futura. Las pacientes con rasgos serosos o células cla- ras en la biopsia preoperatoria deben someterse a estadificación quirúrgica extendida con omentec- tomía infracólica y biopsias peritoneales bilaterales de la pelvis, corredera parietocólica y diafragma (Bristow, 2001a). Como en el cáncer ovárico, el cirujano también debe estar preparado para resecar cualquier metástasis (Bristow, 2000).
Estadificación laparoscópica. Un método al- ternativo para la estadificación quirúrgica combina
FIGURA 33-12. Estadificación del cáncer endometrial según la FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics).
CUADRO 33-8. Estadificación del carcinoma endometrial según la FIGO Estadioa^ Características I IA IB
Tumor confinado al cuerpo uterino Invasión miometrial nula o menor de 50% Invasión ≥50% del miometrio
II El tumor invade el estroma cervical, pero no se extiende más allá del útero b
III IIIA IIIB IIIC IIIC IIIC
Diseminación local y/o regional del tumor El tumor invade la capa serosa del cuerpo uterino y/o los anexos c Metástasis vaginales y/o parametriales c Metástasis a los ganglios linfáticos pélvicos y/o paraaórticos c Ganglios pélvicos positivos Ganglios linfáticos paraaórticos positivos con o sin ganglios linfáticos pélvicos positivos
IV IVA IVB
El tumor invade la vejiga y/o la mucosa intestinal y/o de metástasis a distancia El tumor invade la vejiga y/o la mucosa intestinal Metástasis a distancia, incluidas metástasis intraabdominales y/o a los ganglios linfáticos inguinales a (^) Ya sea G1, G2 o G3. b (^) Las lesiones de las glándulas endocervicales se consideran únicamente estadio I y ya no estadio II. c (^) Es necesaria una citología positiva por separado sin cambiar el estadio. FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics.
832 Oncología ginecológica
SECCIÓN 4
Tratamiento complementario. Al igual que con muchos otros cánceres, las pacientes con un cáncer endometrial que se ha rese- cado pero que tienen riesgo de recurrencia por factores uterinos o metástasis extrauterinas, deben recibir tratamiento complementa- rio. Tradicionalmente, las pacientes en estas circunstancias reciben radioterapia, en especial cuando el volumen de tejido con riesgo podría ser contenido dentro del campo de la radioterapia. En su lugar, se puede ofrecer hormonoterapia o quimioterapia. Los estu- dios clínicos más recientes sugieren que estos métodos mejoran agregando o sustituyendo con quimioterapia (Miller, 2009b). El uso de radiación posoperatoria en mujeres con enfermedad en etapa I es muy controversial por el bajo índice de recaída y la escasez de datos de estudios con asignación al azar. A la mayoría de las mujeres con enfermedad en etapa I y riesgo quirúrgico bajo se les puede aconsejar que la radioterapia posoperatoria disminuye el riesgo de recurrencia en la vagina y pelvis. Sin embargo, es nece- sario sopesar el costo y los efectos secundarios con la evidencia que no demuestra una supervivencia más prolongada ni un menor número de metástasis a distancia. La radioterapia durante las pri- meras fases de la enfermedad ha sido analizada en tres estudios clínicos importantes, en todos los cuales se demostró que la radio- terapia complementaria mejora la contención local de la enferme- dad y el índice de supervivencia sin cáncer pero no disminuye el índice de metástasis a distancia ni mejora la supervivencia global a cinco años (Aalders, 1980; Creutzberg, 2001, 2004; Keys, 2004). El estudio clínico del Gynecologic Oncology Group (GOG) observó que la reducción en el riesgo de recurrencia es mucho más evidente en un subgrupo de mujeres con riesgo elevado —intermedio— y con tres factores de riesgo (tumores grado 2 o 3, invasión linfo- vascular e invasión del tercio externo del miometrio); y en aquellas ≥50 años de edad con dos de estos factores de riesgo; y en aque- llas ≥70 años con un factor de riesgo (Keys, 2004). Estos factores de riesgo se han tomado en consideración tanto en el tratamiento médico como en el diseño de estudios clínicos más contemporá- neos de cáncer endometrial. La eficacia de la radioterapia posoperatoria es aún más difícil de aclarar entre mujeres con adenocarcinoma endometrial en etapa II quirúrgica. La mayor parte de los datos deriva de experiencias retrospectivas en una sola institución y hay evidencia que apoya la radiación pélvica externa, la braquiterapia vaginal, ambas o ningún tratamiento adicional (Ayhan, 2004; Calvin, 1999; Cannon, 2009; Rittenberg, 2005). En la actualidad no hay una estrategia estándar y la mayoría de las pacientes se trata en forma individualizada con base en el análisis de los factores de riesgo coexistentes (Feltmate, 1999). En la mayoría de las mujeres con cáncer de endometrio en estadio III está indicado instituir quimioterapia y/o radioterapia posoperatoria con rayos externos dirigidos hacia el tumor (Barrena- Medel, 2009; Homesley, 2009). Por lo general la radioterapia se dirige específicamente hacia el cáncer pélvico, pero algunas veces se extiende para incluir la región paraaórtica cuando se detectan metástasis. Muy pocos pacientes con cáncer en estadio IV son candidatos para recibir radioterapia con intención curativa. Algunos tumo- res circunscritos en estadio IVA son la excepción. En el cáncer en estadio IV, las metástasis intraperitoneales por lo general yacen por fuera del campo tolerado de radioterapia. Por consiguiente, casi nunca se prefiere radiación abdominal total a la quimioterapia (Randall, 2006). Como resultado, la radio- terapia casi siempre es paliativa en estas pacientes (Goff, 1994).
Tratamiento hormonal
Tratamiento primario. Una de las características únicas del cán- cer endometrial es su capacidad de respuesta hormonal. En casos raros se usa progestina para el tratamiento primario de mujeres con un riesgo quirúrgico excesivo. Esta podría ser la única opción paliativa disponible en unas cuantas circunstancias excepcionales. En otras situaciones poco frecuentes con adenocarcinoma grado 1 en etapa I clínica, en una paciente que no es elegible para cirugía, puede ser útil un dispositivo intrauterino con progestágenos. En general, tal estrategia debe utilizarse con mucha precaución (Dhar, 2005; Montz, 2002).
Tratamiento hormonal adyuvante. Las progestinas como fármaco individual tienen actividad en mujeres con enfermedad avanzada (Lentz, 1996; Thigpen, 1999). El tamoxifeno modula la expresión del receptor de progesterona y supuestamente mejora la eficacia del tratamiento con progestágenos. En la clínica se han observado índices de respuesta elevados con tamoxifeno como adjunto a la progestina (Fiorica, 2004; Whitney, 2004). En gene- ral, la toxicidad es muy baja, pero esta combinación se usa más a menudo para la enfermedad recurrente.
Tratamiento de sustitución hormonal. Por la supuesta parti- cipación del exceso de estrógeno en el desarrollo de cáncer endo- metrial, ha existido una gran preocupación histórica de que el uso de estrógenos en mujeres con cáncer endometrial conocido incre- menta el riesgo de recurrencia o muerte. Sin embargo, este efecto no se ha observado (Suriano, 2001). El GOG intentó identificar el efecto del tratamiento de sustitución estrogénica mediante la asig- nación al azar de 1 236 mujeres que se habían sometido a interven- ción quirúrgica por cáncer endometrial en etapa I o II para recibir estrógeno o placebo. Aunque el estudio no cumplió las metas de reclutamiento, el índice de recurrencia (2%) bajo fue alentador (Barakat, 2006). En vista de los riesgos potenciales y la falta de una seguridad comprobada, es importante asesorar a las mujeres antes de empezar el régimen a base de estrógenos posoperatorios para los síntomas de menopausia.
Tratamiento del carcinoma seroso papilar uterino
Es el tipo más agresivo de carcinoma endometrial y es raro, por lo que es difícil realizar estudios con asignación al azar. Como resul- tado, la mayoría de los datos proviene de análisis retrospectivos de instituciones individuales. Por lo general, el tratamiento es perso- nalizado, aunque a menudo muy diferente al del adenocarcinoma endometrioide típico. Cuando la biopsia preoperatoria exhibe características serosas, se recomienda una estadificación quirúrgica completa para UPSC. Ésta comprende a la histerectomía abdominal total, BSO, lavados peritoneales, disección de ganglios linfáticos pélvicos/paraaórticos, omentectomía infracólica y biopsias peritoneales (Chan, 2003). Incluso la enfermedad no invasora a menudo produce metástasis importantes (Gehrig, 2001). Por fortuna, las pacientes tienen buen pronóstico si la estadificación quirúrgica confirma que la enferme- dad está confi nada al útero (etapas I-II) (Grice, 1998). En ocasiones, no hay UPSC residual evidente en la pieza de histerectomía o el tumor produce compromiso mínimo de la punta de un pólipo. En estas mujeres con etapa quirúrgica IA es segura la observación. Sin embargo, todas las demás pacientes con enfer- medad en etapa I deben considerarse para tratamiento adyuvante. Una estrategia eficaz para las mujeres en etapa I es el tratamiento
Cáncer endometrial 833
CAPÍTULO 33
posoperatorio con paclitaxel y carboplatino por tres a seis ciclos, y con braquiterapia vaginal concomitante (Dietrich, 2005; Kelly, 2005). Sin embargo, algunos datos sugieren una resistencia intrín- seca a la radiación en los tumores UPSC (Martin, 2005). Además, con base en la revisión retrospectiva más grande publicada de pacientes en etapa I, Huh et al. (2003) cuestionaron el beneficio de cualquier radioterapia. Las mujeres con UPSC en estadio II tienen más probabilidades de obtener beneficios con la radioterapia pélvica con o sin quimio- terapia después de la cirugía. Las que padecen cáncer en estadio III exhiben cierta predisposición a las recurrencias a distancia. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de administrar paclitaxel y carboplatino además de radioterapia dirigida hacia el tumor des- pués de la cirugía (Bristow, 2001a; Slomovitz, 2003). En la práctica, muchas pacientes tienen enfermedad en etapa IVB. Parece que la citorreducción quirúrgica enérgica es muy importante porque uno de los factores pronósticos más fuertes de la supervivencia general es la cantidad de enfermedad residual. Después de la operación están indicados al menos seis ciclos de quimioterapia con paclitaxel y carboplatino (Barrena-Medel, 2009; Bristow, 2001b; Moller, 2004). Otra opción para las pacientes ele- gibles es inscribirse a un estudio clínico.
Tratamiento para preservar la fertilidad
La hormonoterapia sin histerectomía constituye una opción en las mujeres jóvenes bien seleccionadas con cáncer endometrial que desean conservar su fertilidad. Para seleccionarlas es importante consultar con un endocrinólogo especializado en el aparato repro- ductor que pueda esclarecer a la paciente la probabilidad de conce- bir. Es importante señalar que muchos de los procesos biológicos que provocan el cáncer endometrial también contribuyen a reducir la fertilidad. En general, esta estrategia sólo se utiliza en muje- res con adenocarcinoma grado 1 (tumores tipo I) y sin evidencia imagenológica de invasión miometrial. Unas cuantas mujeres con lesiones grado 2 también son candidatas, pero es recomendable evaluar su enfermedad por medio de laparoscopia (Morice, 2005). La finalidad del tratamiento hormonal es invertir la lesión. Sin embargo, cualquier tipo de tratamiento médico evidentemente conlleva un riesgo inherente que la paciente debe aceptar (Yang, 2005). Las progestinas son los fármacos más usuales. El acetato de megestrol, 160 mg por vía oral al día, tiene eficacia demostrada. Una alternativa es la administración de MPA en varias dosis, por vía oral o intramuscular (Gotlieb, 2003). Las combinaciones tera- péuticas de progestina con tamoxifeno y agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) se usan con menor frecuen- cia (Wang, 2002). Sin importar el fármaco hormonal, los índi- ces de recurrencia son altos durante la observación a largo plazo (Gotlieb, 2003; Niwa, 2005). Las mujeres que reciben tratamiento conservador para respetar la fertilidad deben vigilarse con cuidado mediante biopsia endo- metrial repetida o dilatación y legrado cada tres meses, a fin de valorar la eficacia terapéutica. Si hay evidencia de persistencia, tal vez sea necesario cambiar el régimen o aumentar la dosis. Deben recomendarse la histerectomía y estadificación quirúrgica si no hay recurrencia de la lesión con tratamiento hormonal o si se sospecha progresión de la enfermedad. El nacimiento de un lactante sano es una expectativa factible para las mujeres que responden al tratamiento y tienen datos histo- lógicos normales en la vigilancia mediante muestreo endometrial.
No obstante, en algunos casos se necesitan técnicas de repro- ducción asistida para lograr el embarazo. Después del parto, las pacientes deben vigilarse de nuevo en forma regular para detectar la recurrencia de adenocarcinoma endometrial (Ferrandina, 2005). En general, deben someterse a histerectomía al fi nalizar la procrea- ción o cuando ya no se desee conservar la fertilidad.
■ Factores pronósticos
Muchos factores clínicos y patológicos infl uyen en la probabilidad de recurrencia del cáncer endometrial y de supervivencia ( cuadro 33-10 ) (Lurain, 1991; Schink, 1991). De éstos, la etapa quirúrgica FIGO es la variable más importante, porque incorpora muchos de los factores de riesgo más importantes ( cuadro 33-11 ). La
CUADRO 33-10. Variables de mal pronóstico en el cáncer endometrial Etapa quirúrgica avanzada Edad avanzada Tipo histológico: UPSC o adenocarcinoma de células claras Grado tumoral avanzado Presencia de invasión miometrial Presencia de invasión del espacio vascular linfático Citología peritoneal positiva para células cancerosas Tumor de gran tamaño Niveles altos de expresión tumoral de ER y PR
ER, receptor para estrógeno; PR, receptor para progesterona; UPSC, carcinoma seroso papilar uterino.
CUADRO 33-11. Índices de supervivencia a cinco años del cáncer endometrial para cada etapa quirúrgica ( n = 5 562 pacientes)
Etapa FIGO Supervivencia (%) IA 91
IB 88
IC 81
IIA 77
IIB 67
IIIA 60
IIIB 41
IIIC 32
IVA 20
IVB 5
FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics. Con autorización de Creasman, 2006.
